| 研究課題/領域番号 |
20K17382
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
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| 研究機関 | 熊本大学 |
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研究代表者 |
河野 和 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (70776244)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
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| キーワード | 多発性骨髄腫 / CD38 / NAD+ / 代謝 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
多発性骨髄腫は高齢化社会に伴い増加中の治癒困難な造血器腫瘍である。近年、骨髄腫細胞の表面に発現するCD38に対する抗体療法が多発性骨髄腫の治療法の一つとして確立されつつあるが、骨髄腫細胞の生存・増殖におけるCD38の意義は依然として不明である。CD38は1回膜貫通型の糖蛋白質であり、細胞内の代謝において重要な働きをするNAD+ (nicotinamide adenine dinucleotide)分解酵素である。申請者はCD38のNAD＋分解酵素活性を阻害することで骨髄腫細胞の生存・増殖におけるCD38の意義を明らかにし、CD38の酵素活性を標的とした多発性骨髄腫の新規治療法の開発を目指す。
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| 研究実績の概要 |
多発性骨髄腫細胞に高発現するCD38分子の持つNAD＋分解酵素活性の骨髄腫細胞の生存・増殖における意義を明らかにし、CD38の酵素活性を標的とした多発性骨髄腫の新規治療法の開発を目的として研究を開始した。
骨髄腫細胞におけるCD38の細胞生物学的役割を明らかにするためにCD38陽性分画と陰性分画の双方を有する骨髄腫細胞株を用いて各種解析を行った。CD38陽性分画と陰性分画との間で細胞内NAD+/NADHを解析したところ、CD38陰性分画で有意に高いNAD+/NADHを認め、骨髄腫細胞上のCD38が細胞内NAD+濃度に寄与することが明らかになった。また、CD38陽性・陰性分画で特異的に発現する蛋白分子をプロテオーム解析とメタボローム解析を用いて検討したところ、CD38陰性骨髄腫細胞はCD38陽性骨髄腫細胞と比較して解糖系代謝経路が亢進していることを証明した。さらに、CD38陰性骨髄腫細胞の方がレナリドミドやボルテゾミブといった抗骨髄腫治療薬に対する感受性がCD38陽性細胞と比較して低下していた。一方でCD38陰性骨髄腫細胞株は解糖系阻害剤への感受性が高いことが証明された。骨髄腫細胞株だけではなく、患者由来の骨髄腫細胞のプロテオーム解析を行った結果、CD38発現が低い骨髄腫細胞はCD38発現が高いものと比較して解糖系関連蛋白の発現が高く、薬剤感受性関連分子の発現にも差が認められた。以上より、CD38陽性骨髄腫細胞とCD38陰性骨髄腫細胞との間の細胞生物学的差異が明らかとなった。
CD38のNAD+酵素活性阻害剤である78cは骨髄腫細胞に代謝変化、細胞増殖抑制、細胞死を誘導した。さらに78cに抵抗性の骨髄腫細胞株はin vitroのCD38抗体薬作用が減弱しており、CD38抗体薬の骨髄腫細胞に対する直接的作用にCD38のNAD＋酵素活性が寄与していることを明らかにした。
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