小児急性骨髄性白血病における全ゲノムDNAメチル化解析による新規予後因子の同定

• 研究課題/領域番号: 20K17414
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 群馬大学 (2022); 群馬県衛生環境研究所 (2020-2021)
• 研究代表者: 大和 玄季 群馬大学, 医学部附属病院, 助教 (90825720)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: DNAメチル化 / 小児急性骨髄性白血病 / 小児 / 急性骨髄性白血病

研究開始時の研究の概要

初年度は研究準備、そして主にDNAメチル化解析を中心に行う。可能な限り統計解析を進めていきながら、臨床データとのデータ比較を行っていく。
次年度以降は統計解析を更に進めていく。具体的には統計解析ソフト“R”を使用したunsupervised clusteringを行い、DNAメチル化パターンと臨床データ、分子生物学的背景、予後との関係を明らかにすることを目的とする。その上で興味深いDNAメチル化パターンが確認された場合には細胞株を使用した薬剤試験なども検討していく。

研究成果の概要

小児急性骨髄性白血病(AML)は分子生物学的異常と治療反応性をもとにして層別化治療が行われ長期生存率は60-70%まで上昇してきたが、その予後は未だ良好とは言えない。近年、AMLに対してもDNAメチル化が新たなバイオマーカーとして注目され始めている。我々は小児AMLにおけるDNAメチル化パターンと臨床像、分子生物学的背景、予後との関係を明らかにするために、AML-05臨床試験に登録された64例に対してDNAメチル化解析を施行した。
その結果DNAメチル化パターンと分子生物学的背景の強い相関関係を証明し、また、高メチル化パターンで特徴づけられた一群が特に予後不良であることを同定した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

現在がん領域においては次世代シーケンサーを使用した網羅的な解析が主流となってきたが、小児急性骨髄性白血病(AML)の40%近くはまだ予後を層別するバイオマーカーが見つからない状態であり、治療決定の根拠として新たなバイオマーカーの同定は必要不可欠となってきている。本研究ではDNAメチル化パターンがAMLの分子生物学的特徴と相関し、更には予後と密接に関連することを報告した。この成果は今後小児AMLにおいて治療層別化のための重要なバイオマーカーとなる可能性を示しており、より適切なリスク層別を行うことで小児AMLの予後を改善する可能性を示した重要な結果である。

研究成果

• [雑誌論文] Genome-wide DNA Methylation Analysis in Pediatric Acute Myeloid Leukemia. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamato G, Kawai T, Shiba N, Ikeda J, Hara Y, Ohki K, Tsujimoto SI, Kaburagi T, Yoshida K, Shiraishi Y, Miyano S, Kiyokawa N, Tomizawa D, Shimada A, Sotomatsu M, Arakawa H, Adachi S, Taga T, Horibe K, Ogawa S, Hata K, Hayashi Y.
  • 雑誌名: Blood advances 巻: in press 号: 11 ページ: 3207-3219
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2021005381
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Predictive factors for the development of leukemia in patients with transient abnormal myelopoiesis and Down syndrome (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamato G, Deguchi T, Terui K, Toki T, Watanabe T, Imaizumi T, Hama A, Iwamoto S, Hasegawa D, Ueda T, Yokosuka T, Tanaka S, Yanagisawa R, Koh K, Saito AM, Horibe K, Hayashi Y, Adachi S, Mizutani S, Taga T, Ito E, Watanabe K, Muramatsu H.
  • 雑誌名: Leukemia. 巻: 35 号: 5 ページ: 1480-1484
  • DOI: 10.1038/s41375-021-01171-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical features of 35 Down syndrome patients with transient abnormal myelopoiesis at a single institution. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamato G, Park MJ, Hayashi Y, et al.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 113 号: 5 ページ: 662-667
  • DOI: 10.1007/s12185-020-03066-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical significance of RAS pathway alterations in pediatric acute myeloid leukemia. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kaburagi T, Yamato G, Shiba N, Yoshida K, Hara Y, Tabuchi K, Shiraishi Y,Ohki K, Sotomatsu M, Arakawa H, Matsuo H, Shimada A, Taki T, Kiyokawa N, Tomizawa D, Horibe K, Miyano S, Taga T, Adachi S, Ogawa S, Hayashi Y.
  • 雑誌名: Haematologica 巻: － 号: 3 ページ: 583-592
  • DOI: 10.3324/haematol.2020.269431
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Droplet digital polymerase chain reaction assay for the detection of the minor clone of KIT D816V in paediatric acute myeloid leukaemia especially showing RUNX1-RUNX1T1 transcripts. (2021)
  • 著者名/発表者名: Sasaki K, Tsujimoto S, Miyake M, Uchiyama Y, Ikeda J, Yoshitomi M, Shimosato Y, Tokumasu M, Matsuo H, Yoshida K, Ohki K, Kaburagi T, Yamato G, Hara Y, Takeuchi M, Kinoshita A, Tomizawa D, Taga T, Adachi S, Tawa A, Horibe K, Hayashi Y, Matsumoto N, Ito S, Shiba N.
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 巻: 194(2) 号: 2 ページ: 414-422
  • DOI: 10.1111/bjh.17569
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sudden unexpected death caused by infantile acute lymphoblastic leukaemia (2021)
  • 著者名/発表者名: Morota Kei、Shimizu Mariko、Sugitate Ryo、Ide Munenori、Yamato Genki、Tomizawa Daisuke、Muramatsu Kazuhiro、Matsui Atsushi
  • 雑誌名: Oxford Medical Case Reports 巻: 2021 号: 8
  • DOI: 10.1093/omcr/omab073
  • 査読あり
• [学会発表] 小児急性骨髄性白血病における全ゲノムDNAメチル化解析 -The JCCG-JPLSG AML-05 study- (2021)
  • 著者名/発表者名: 大和玄季, 河合智子, 柴 徳生, 原勇介, 大木健太郎, 鏑木多映子, 吉田健一, 白石友一, 宮野悟, 清河信敬, 富澤 大輔 , 嶋田明, 外松学, 荒川 浩一 , 足立壮一, 多賀崇 , 堀部敬三, 小川誠司, 秦健一郎, 林泰秀
  • 学会等名: 第83回日本血液学会
• [学会発表] 急性骨髄性白血病におけるDNAメチル化の意義と層別化への有用性 Significance and usefulness of DNA Methylation Analysis for risk stratification in Acute Myeloid Leukemia (2021)
  • 著者名/発表者名: 大和玄季
  • 学会等名: 第63回日本小児血液・がん学会学術集会
• [学会発表] 一過性骨髄異常増殖症患者151例におけるサイトカイン解析: JCCG JPLSG TAM-10 study (2021)
  • 著者名/発表者名: 大和玄季, 朴明子、嶋田明、柴徳生、山田佳之、照井君典、村松秀城、渡邉健一郎、林泰秀
  • 学会等名: 第63回日本小児血液・がん学会学術集会
• [学会発表] Cytokine analysis in 154 patients with transient abnormal myelopoiesis: JCCG JPLSG TAM-10 clinical study (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamato G, Park MJ, Shimada A, Shiba N, Yamada Y, Terui K, Ito E, Muramatsu H, Watanabe K, Hayashi Y,
  • 学会等名: 63rd American Society of Hematology Annual Meeting