非侵襲的冠動脈プラークイメージングによるSLEの急性冠症候群ハイリスク群の同定

• 研究課題/領域番号: 20K17431
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分54020:膠原病およびアレルギー内科学関連
• 研究機関: 昭和大学
• 研究代表者: 細沼 雅弘 昭和大学, 医学部, 講師 (20836457)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2020年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
• キーワード: 動脈硬化 / 血管周囲脂肪 / 全身性エリテマトーデス / 関節リウマチ

研究開始時の研究の概要

急性冠症候群（ACS）は全身性エリテマトーデス (SLE)の主要な予後規定因子であるが、古典的な動脈硬化危険因子のみでは発症リスクが説明されない。一般に動脈硬化の進展やプラークの破綻に炎症が関与するとされるが、申請者らはSLEにおいて診断時の疾患活動性と虚血性心筋障害の関連を見出した。本研究では、SLEコホート患者に対し、非侵襲的にハイリスクプラークを検出可能な冠動脈CTと高速冠動脈プラークMRIを用いた最新の3Dプラーク定量を行い、SLEにおける虚血性心疾患のハイリスク群を明らかにし、さらに動脈硬化に関与するSLEの病態を解明することを目指す。

研究成果の概要

SLEにおける冠動脈プラーク形成リスクの解明のため、冠動脈CTによるハイリスクプラーク評価を行った。若年で発症早期のSLE症例においてはハイプラークを認めず、リスク因子同定・病態解明には長期的なフォローが必要であった。
一方で、SLEとともに虚血性心疾患の発症頻度が高い自己免疫疾患とされる関節リウマチ(RA)においては、冠動脈周囲脂肪の炎症スコア(FAI; fat attenuation Index)がプラーク病変を有する症例で高値であった。さらにFAIは冠動脈石灰化スコアと軽度の正相関を認めた。RA症例において冠動脈周囲脂肪の炎症が高度な症例ほどプラーク形成が進行していることを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により自己免疫疾患の動脈硬化進行機序の１つとして冠動脈周囲脂肪の炎症の存在が示唆された。
本研究の検討内容の継続的な実施により全身性エリテマトーデス、関節リウマチを含む自己免疫疾患の動脈硬化進行の機序解明及び新規治療開発に繋がることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Nivolumab receptor occupancy on effector regulatory T cells predicts clinical benefit (2024)
  • 著者名/発表者名: Hosonuma Masahiro、Hirasawa Yuya、Kuramasu Atsuo、Murayama Masakazu、Narikawa Yoichiro、et al.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 115 号: 3 ページ: 752-762
  • DOI: 10.1111/cas.16061
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Butyricimonas is a key gut microbiome component for predicting postoperative recurrence of esophageal cancer (2024)
  • 著者名/発表者名: Otsuka Koji、Isobe Junya、Asai Yoshiyuki、Nakano Tomohisa、Hattori Kouya、Horiike Atsushi、Goto Satoru、Murakami Masahiko、Kim Yun-Gi、Tsunoda Takuya、Yoshimura Kiyoshi et al.
  • 雑誌名: Cancer Immunology, Immunotherapy 巻: 73 号: 2 ページ: 23-23
  • DOI: 10.1007/s00262-023-03608-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association between pH regulation of the tumor microenvironment and immunological state (2023)
  • 著者名/発表者名: Hosonuma Masahiro、Yoshimura Kiyoshi
  • 雑誌名: Frontiers in Oncology 巻: 13 ページ: 1175563-1175563
  • DOI: 10.3389/fonc.2023.1175563
  • 査読あり
• [雑誌論文] Turicibacter and Acidaminococcus predict immune-related adverse events and efficacy of immune checkpoint inhibitor (2023)
  • 著者名/発表者名: Hamada Kazuyuki、Isobe Junya、Hattori Kouya、Horiike Atsushi、Kim Yun-Gi、Tsunoda Takuya、Yoshimura Kiyoshi et al.
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 14 ページ: 1164724-1164724
  • DOI: 10.3389/fimmu.2023.1164724
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hypercholesterolemic Dysregulation of Calpain in Lymphatic Endothelial Cells Interferes with Regulatory T-Cell Stability and Trafficking (2022)
  • 著者名/発表者名: T. Miyazaki, Y. Taketomi, T. Higashi, H. Ohtaki, T. Takaki, K. Ohnishi, M. Hosonuma, N. Kono, R. Akasu, S. Haraguchi, JR. Kim-Kaneyama, K. Otsu, H. Arai, M. Murakami, A. Miyazaki
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 巻: 43 号: 2
  • DOI: 10.1161/atvbaha.122.317781
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cholesterol and fat in diet disrupt bone and tooth homeostasis in mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Sato Yurie、Hosonuma Masahiro、Sugawara Daiki、Azetsu Yuki、Karakawa Akiko、Chatani Masahiro、Funatsu Takahiro、Takami Masamichi、Sakai Nobuhiro
  • 雑誌名: Biomedicine & Pharmacotherapy 巻: 156 ページ: 113940-113940
  • DOI: 10.1016/j.biopha.2022.113940
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Verification of the Usefulness of an Assessment and Risk Control Sheet that Promotes Management of Cancer Drug Therapy (2022)
  • 著者名/発表者名: Honma O.、Kuramasu A.、Yoshimura K.他
  • 雑誌名: Frontiers in Pharmacology 巻: 13 ページ: 744916-744916
  • DOI: 10.3389/fphar.2022.744916
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Linear concentration-response relationship of serum caffeine with adenosine-induced fractional flow reserve overestimation: a comparison with papaverine (2021)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Hideaki、Matsumoto Hidenari、Takahashi Haruya、Hosonuma Masahiro、Sato Shunya、Ogura Kunihiro、Oishi Yosuke、Masaki Ryota、Sakai Koshiro、Sekimoto Teruo、Kondo Seita、Tsujita Hiroaki、Tsukamoto Shigeto、Sumida Arihiro、Okada Natsumi、Inoue Kazuo、Shinke Toshiro
  • 雑誌名: EuroIntervention 巻: 17 号: 11 ページ: e925-e931
  • DOI: 10.4244/eij-d-21-00453
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antibiotic Usage Reduced Overall Survival by over 70% in Non-small Cell Lung Cancer Patients on Anti-PD-1 Immunotherapy (2021)
  • 著者名/発表者名: HAMADA KAZUYUKI、YOSHIMURA KIYOSHI、KURAMASU ATSUO、他
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 41 号: 10 ページ: 4985-4993
  • DOI: 10.21873/anticanres.15312
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fragmented QRS complex in patients with systemic lupus erythematosus at the time of diagnosis and its relationship with disease activity (2020)
  • 著者名/発表者名: Hosonuma Masahiro、Yajima Nobuyuki、Takahashi Ryo、Yanai Ryo、Matsuyama Taka-aki、Toyosaki Eiji、Saito Jumpei、Kusano Kengo、Morita Hiroshi
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 15 号: 1 ページ: 022-022
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0227022
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Inhibition of hepatocyte growth factor/c-Met signalling abrogates joint destruction by suppressing monocyte migration in rheumatoid arthritis (2020)
  • 著者名/発表者名: Hosonuma Masahiro、Sakai Nobuhiro、Furuya Hidekazu、Kurotaki Yutaro、Sato Yurie、Handa Kazuaki、Dodo Yusuke、Ishikawa Koji、Tsubokura Yumi、Negishi-Koga Takako、Tsuji Mayumi、Kasama Tsuyoshi、Kiuchi Yuji、Takami Masamichi、Isozaki Takeo
  • 雑誌名: Rheumatology 巻: 60 号: 1 ページ: 408-419
  • DOI: 10.1093/rheumatology/keaa310
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Myelination during fracture healing in vivo in myelin protein zero (p0) transgenic medaka line (2020)
  • 著者名/発表者名: Dodo Y, Chatani M, Azetsu Y, Hosonuma M, Karakawa A, Sakai N, Negishi-Koga T, Tsuji M, Inagaki K, Kiuchi Y, Takami M
  • 雑誌名: Bone 巻: 133 ページ: 115225-115225
  • DOI: 10.1016/j.bone.2020.115225
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Effect of cetirizine, a histamine 1 receptor antagonist, in combination with anti-PD-1 antibody therapy in triple negative breast cancer (2024)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Hosonuma, Aya Sasaki, Atsuo Kuramasu, Maruyama Yuuki, Eiji Funayama, Yuta Baba, Hitoshi Toyoda, Kohei Tajima, Toshimitsu Tsurui, Midori Shida, Mayumi Tsuji, Yuji Kiuchi, Kiyoshi Yoshimura
  • 学会等名: 33rd Annual Meeting of Asia-Pacific Endocrine Conference, Bangkok
  • 国際学会
• [学会発表] HGF/c-MET signaling inhibition abrogates joint destruction by suppressing migration of monocyte to the synovium in rheumatoid arthritis (2023)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Hosonuma, Nobuhiro Sakai, Sano Yutaka, Masamichi Takami, Takeo Isozaki
  • 学会等名: 18th International Congress of Immunology, Cape Town, South Africa
  • 国際学会
• [学会発表] 最新の三次元画像解析から読み解く破骨細胞の骨吸収機構 (2023)
  • 著者名/発表者名: 細沼 雅弘, 坂井 信裕, 松島 英輝, 髙見 正道
  • 学会等名: 第8回日本骨免疫学会
  • 招待講演
• [学会発表] 腸内細菌代謝産物による腫瘍微小環境の修飾 (2023)
  • 著者名/発表者名: 細沼 雅弘
  • 学会等名: 第9回 日本がんと炎症・代謝研究会 学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 関節リウマチにおける冠動脈周囲脂肪によるプラーク形成機構の解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 細沼 雅弘, 多田 尭央, 中野 僚太, 磯崎 健男, 矢野 文子
  • 学会等名: 日本リウマチ学会総会
• [学会発表] 関節リウマチにおける冠動脈周囲脂肪によるプラーク形成機構の解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 細沼 雅弘, 多田 尭央, 船山 英治、谷澤 宏樹、磯﨑 健男、矢野 文子、松本 英成 、森 雄作
  • 学会等名: 第7回日本骨免疫学会ウィンタースクール
• [学会発表] 最新の三次元画像解析から読み解く破骨細胞の真の姿 (2022)
  • 著者名/発表者名: 細沼 雅弘
  • 学会等名: 第64回歯科基礎医学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 腸内細菌代謝産物イソ酪酸はT細胞の活性化およびM1マクロファージの誘導を介して抗PD-1抗体療法の抗腫瘍効果を増強する (2022)
  • 著者名/発表者名: 細沼 雅弘, 船山 英治, 村山 正和, 笹 清人, 成川 陽一郎, 豊田 仁志, 馬場 勇太, 田島 康平, 甘利 泰伸、丸山 祐樹、佐々木 彩、鶴井 敏光、磯部 順哉, 志田 みどり, 佐々木 晶子, 角田 卓也, 木内 祐二, 倉増 敦朗, 吉村 清
  • 学会等名: 第26回 日本がん免疫学会総会
• [学会発表] 光-電子相関顕微鏡法（CLEM）とFocused Ion Beam Scanning Electron Microscope (FIB-SEM)を用いた破骨細胞の三次元構造解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 細沼 雅弘 、 坂井 信裕、 松島 英輝、 菊田 順一、 高木 孝士、武部 明、 石井 優、 髙見 正道
  • 学会等名: 第9回JCRベーシックリサーチカンファレンス
• [学会発表] Interleukin-4 activates eosinophils and CCR3-positive T helper cells migration to fascia and promotes fibrosis in eosinophilic fasciitis (2021)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Hosonuma, Takeo Isozaki, Hidekazu Furuya, Yoshitaka Yamazaki, Yuzo Ikari, Shinichiro Nishimi, Airi Maeoka, Sho Ishii, Takahiro Tokunaga, Kuninobu Wakabayashi, Noriko Konishi, Sayaka Fukuse, Koji Ishikawa, Nobuhiro Sakai, Katsunori Inagaki, Tsuyoshi Kasama
  • 学会等名: Annual European Congress of Rheumatology EULAR 2021
  • 国際学会
• [学会発表] 免疫チェックポイント阻害薬の受容体占拠率と有効性・有害事象との関連 (2021)
  • 著者名/発表者名: 細沼 雅弘, 平澤 優弥, 成川 陽一郎, 村山 正和, 志田 みどり, 有泉 裕嗣, 石黒 智之, 大熊 遼太朗, 久保田 祐太郎, 堀池 篤, 和田 聡, 鶴谷 純司, 小林 真一, 倉増 敦朗, 角田 卓也, 吉村 清
  • 学会等名: 第25回日本がん免疫学会総会
• [学会発表] Inhibition of hepatocyte growth factor/c-Met signaling abrogates joint destruction by suppressing migration of monocytes to synovium in rheumatoid arthritis (2020)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Hosonuma, Nobuhiro Sakai, Hidekazu Furuya, Yumi Tsubokura, Shinichiro Nishimi, Yuzo Ikari, Sho Ishii, Airi Maeoka, Takahiro Tokunaga, Kuninobu Wakabayashi, Tsuyoshi Kasama, Masamichi Takami, Takeo Isozaki
  • 学会等名: European League against Rheumatic Diseases (EULAR) 2020
  • 国際学会