肝細胞癌術前がん免疫療法症例の腫瘍浸潤リンパ球を用いた抑制性免疫の解明

• 研究課題/領域番号: 20K17618
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分55020:消化器外科学関連
• 研究機関: 山口大学
• 研究代表者: 新藤 芳太郎 山口大学, 医学部附属病院, 助教 (70749811)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 肝細胞癌 / 免疫療法 / ワクチン療法 / ペプチドワクチン / 癌免疫療法 / がんワクチン療法

研究開始時の研究の概要

本研究の目的は、肝細胞癌に対する術前・術後補助療法としてのHSP70由来ペプチド＋GPC3由来ペプチドと免疫アジュバンドであるsLAG3-IgとPoly-ICLCを用いたがんワクチン療法を行った患者の血液ならびに切除組織を用いて、リンパ球の機能を解析することである。腫瘍浸潤リンパ球の免疫染色と同時にマスサイトメトリーを行い、単一細胞を50種類以上の表面・細胞内マーカーで解析し、エフェクターT細胞、免疫チェックポイント分子の発現ならびに抑制性免疫細胞の解析を行う。

研究成果の概要

がんペプチドワクチン療法の方向性としては、免疫チェックポイント阻害剤との併用を視野に入れて、負の免疫応答の制御が必要になると考えられる。我々は、肝細胞癌（HCC）患者に周術期ワクチン療法を行い、切除標本の病理学的、免疫学的特徴について解析を行った。結果として、本ワクチン療法は、腫瘍抗原特異的T細胞（CTL）を腫瘍内に誘導し、免疫原性の低いcold HCCの一部をHotに変換する可能性がある。CD8+細胞上のチェックポイント分子（PD-1、TIGIT）の高発現を認めたことから、免疫チェックポイント阻害剤の併用は、相乗的に作用し高い抗腫瘍効果をもたらす可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究によって、がんワクチン療法は免疫原性の低いCold HCCが細胞傷害活性Ｔ細胞が浸潤するHotへ変化している可能性が示唆された。腫瘍浸潤細胞は免疫チェックポイント分子を高発現しているため、活性化が抑えられ十分な抗腫瘍効果を得られていない可能性がある。マウス腫瘍モデルを用いたワクチン療法と抗PD-1抗体の併用療法では、有意な抗腫瘍効果および生存期間延長効果を認めたことから、本ワクチン療法と抗PD-1抗体の併用は、相乗的に作用し高い抗腫瘍効果をもたらす可能性を示唆する学術的・社会的に意義ある成果を得た。

研究成果

• [雑誌論文] Phase I study of a novel therapeutic vaccine as perioperative treatment for patients with surgically resectable hepatocellular carcinoma: The YCP02 trial (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakajima M, Hazama S, Tokumitsu Y, Shindo Y, Matsui H, Matsukuma S, Nakagami Y, Tamada K, Udaka K, Sakamoto M, Saito A, Kouki Y, Uematsu T, Ming Xu, Iida M, Tsunedomi R, Suzuki N, Takeda S, Ioka T, Doi S, Nagano H
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: - 号: 7 ページ: 649-660
  • DOI: 10.1111/hepr.13900
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel adjuvant dendritic cell therapy with transfection of heat-shock protein 70 messenger RNA for patients with hepatocellular carcinoma: a phase I/II prospective randomized controlled clinical trial (2020)
  • 著者名/発表者名: Hiroto Matsui、Hazama Shoichi、Nakajima Masao、Xu Ming、Matsukuma Satoshi、Tokumitsu Yukio、Shindo Yoshitaro、Tomochika Shinobu、Yoshida Shin、Iida Michihisa、Suzuki Nobuaki、Takeda Shigeru、Yoshino Shigefumi、Ueno Tomio、Oka Masaaki、Nagano Hiroaki
  • 雑誌名: Cancer Immunology, Immunotherapy 巻: 70 号: 4 ページ: 945-957
  • DOI: 10.1007/s00262-020-02737-y
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A phase I study of multi-HLA-binding peptides derived from heat shock protein 70/glypican-3 and a novel combination adjuvant of hLAG-3Ig and Poly-ICLC for patients with metastatic gastrointestinal cancers: YNP01 trial. (2020)
  • 著者名/発表者名: Masao;Nakajima, Shoichi, Hazama; Koji;Tamada. Nobuaki;Suzuki.Hiroaki;Nagano
  • 雑誌名: Cancer Immunology, Immunotherapy 巻: 5 号: 8 ページ: 5-10
  • DOI: 10.1007/s00262-020-02518-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 基礎/臨床研究者から肝胆膵癌への挑戦状 新規がんペプチドワクチンによる腫瘍免疫原性の向上と複合免疫療法の提案(Novel cancer peptide vaccine against HCC for enhancing tumor Immunogenicity) (2022)
  • 著者名/発表者名: 中島 正夫, 恒富 亮一, 中上 裕有樹, 玉田 耕治, 宇高 恵子, 坂元 亨宇, 齋藤 彰, 安達 圭志, 松井 洋人, 新藤 芳太郎, 徳光 幸生, 飯田 通久, 鈴木 伸明, 井岡 達也, 硲 彰一, 永野 浩昭
  • 学会等名: 第81回 日本癌学会総会
• [学会発表] 新規がんペプチドワクチンによる肝細胞癌の免疫原性の向上と複合免疫療法の提案 (2022)
  • 著者名/発表者名: 中島 正夫, 恒富 亮一, 徳光 幸生, 松井 洋人, 新藤 芳太郎, 松隈 總, 中上 裕有樹, 玉田 耕治, 宇高 恵子, 坂元 亨宇, 齋藤 彰, 吉田 晋, 飯田 通久, 鈴木 伸明, 武田 茂, 井岡 達也, 永野 浩昭
  • 学会等名: 第26回 日本がん免疫学会総会
• [学会発表] 肝細胞癌に対する新規がんワクチン療法による 腫瘍微小環境の改変と複合免疫療法の提案 (2022)
  • 著者名/発表者名: 中島正夫、硲彰一、徳光幸生、新藤芳太郎、 松井洋人、松隈聰、中上裕有樹、恒富亮一、玉田耕治、 宇高恵子、坂元亨宇、加藤直也、斉藤彰、土肥俊、吉田晋、 飯田通久、鈴木伸明、武田茂、井岡達也、永野浩昭
  • 学会等名: 第122回 日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 肝細胞癌に対する新規がんペプチドワクチン療法による 腫瘍微小環境の改変と複合免疫療法の提案 (2022)
  • 著者名/発表者名: 中島正夫、松隈聰、松井洋人、新藤芳太郎、徳光幸生、永野浩昭
  • 学会等名: 第58回 日本肝臓学会総会
• [学会発表] Histopathological and mass cytometry analyses of tumor microenvironments after a novel neoadjuvant peptide vaccination therapy for resectable HCC. (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakajima M, Hazama S, Nakagami Y, Tamada K, Udaka K, Sakamoto M, Kato N, Akinaga S, Saito A,Adachi K, Matsui H, Matsukuma S, Shindo Y, Tokumitsu Y, Iida M, Tsunedomi R, Suzuki N, Doi S, Ioka T, Nagano H.
  • 学会等名: 第33回肝胆膵外科学会
• [学会発表] 肝細胞癌に対する新規がんワクチン療法による腫瘍微小環境の改変と複合免疫療法の提案 (2021)
  • 著者名/発表者名: 中島正夫、硲 彰一、松井洋人、新藤芳太郎、松隈 聰、徳光幸生、中上裕有樹、恒富亮一、土肥俊、玉田耕治、宇高恵子、坂元亨宇、加藤直也、秋永史郎、齋藤 彰、飯田通久、鈴木伸明、武田 茂、井岡達也、永野浩昭
  • 学会等名: 第57回肝癌研究会
• [学会発表] 肝細胞癌に対する新規がんワクチン療法による腫瘍微小環境の改変と複合免疫療法の提案 (2021)
  • 著者名/発表者名: 中島正夫、硲 彰一、徳光幸生、新藤芳太郎、松井洋人、松隈 聰、中上裕有樹、恒富亮一、玉田耕治、宇高恵子、坂元亨宇、加藤直也、齋藤 彰、土肥俊、吉田 晋、飯田通久、鈴木伸明、武田 茂、井岡達也、永野浩昭
  • 学会等名: 第34回バイオセラピィ学会
• [学会発表] 切除可能肝細胞癌に対する 新規ペプチドワクチンを用いた周術期補助療法の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 新藤芳太郎、硲彰一、中島正夫、松隈聰、松井洋人、 徳光幸生、中上裕有樹、兼清信介、恒富亮一、 友近忍、吉田晋、飯田通久、鈴木伸明、武田茂、 吉野茂文、小笠原定久、坂元亨宇、加藤直也、永野浩昭
  • 学会等名: 第41回癌免疫外科研究会
• [学会発表] 切除可能な HCC に対する新規術前後ペプチドワクチン療法施行症例の 免疫チェックポイントの TIL 解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中上裕有樹、硲彰一、玉田耕治、土肥俊、坂元亨宇、 加藤直也、齋藤彰、秋永士朗、安達圭志、徐明、松井洋人、 新藤芳太郎、松隈聰、徳光幸生、恒富亮一、永野浩昭
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 切除可能な HCC に対する 新規術前後ペプチドワクチン療法症例の組織病理・免疫的反応 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中上裕有樹、硲彰一、玉田耕治、土肥俊、坂元亨宇、 加藤直也、齋藤彰、安達圭志、徐明、松井洋人、 新藤芳太郎、松隈聰、徳光幸生、恒富亮一、永野浩昭
  • 学会等名: 第58回日本癌治療学会学術集会
• [学会発表] 周術期補助療法としての肝細胞癌に対する新規ペプチドワクチン療法 (2020)
  • 著者名/発表者名: 新藤芳太郎、硲彰一、中島正夫、松隈聰、 松井洋人、徳光幸生、中上裕有樹、渡邊裕策、恒富亮一、 友近忍、吉田晋、飯田通久、鈴木伸明、武田茂、井岡達也、 小笠原定久、坂元亨宇、加藤直也、永野浩昭
  • 学会等名: 第33回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
• [学会発表] 切除可能肝細胞癌に対する 周術期補助療法としての新規ペプチドワクチン療法 (2020)
  • 著者名/発表者名: 新藤芳太郎、硲彰一、徳光幸生、中島正夫、松隈聰、 松井洋人、中上裕有樹、兼清信介、友近忍、 恒富亮一、吉田晋、飯田通久、鈴木伸明、武田茂、 吉野茂文、小笠原定久、坂元亨宇、加藤直也、永野浩昭
  • 学会等名: 第56回日本肝癌研究会
• [学会発表] Immunological and histopathological tumor responses to a novel neoadjuvant peptide vaccine targeting HSP70 and GPC3 antigens in patients with resectable HCC (2020)
  • 著者名/発表者名: Masao Nakajima, Shoichi Hazama, Koji Tamada, Keiko Udaka,Shun Doi, Michiie Sakamoto, Akira Saito, Shiro Akinaga, Hiroto Matsui,Yoshitaro Shindo, Satoshi Matsukuma, Yukio Tokumitsu, Shinobu Tomochika,Michihisa Iida, Shin Yoshida, Ryouichi Tsunedomi, Yuki Nakagami, Nobuaki Suzuki, Shigeru Takeda, Hiroaki Nagano
  • 学会等名: AACR ANNUAL MEETING 2020
  • 国際学会