肝NKT細胞を基軸とする肝修復制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 20K17630
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分55020:消化器外科学関連
• 研究機関: 北里大学
• 研究代表者: 西澤 伸恭 北里大学, 医学部, 助教 (60566925)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 肝 / 虚血再灌流障害 / NKT細胞 / マクロファージ / 肝修復 / 肝臓 / 組織修復 / 免疫細胞 / ＮＫＴ細胞 / 炎症

研究開始時の研究の概要

肝臓に豊富に分布する免疫細胞Natural Killer T cell (NKT)細胞は樹状細胞から抗原提示を受けてリンパ球に獲得免疫作用を発揮させるが、組織修復にも関与する可能性が最近報告された。しかしながら虚血再潅流障害後の肝修復における肝NKT細胞の役割は不明である。本研究では肝修復にはPGE2を介した肝NKT細胞と肝樹状細胞とのクロストークが重要な役割を果たしていることと、その分子制御機構を解明することを目的とする。成果を踏まえ、肝NKT細胞を標的とした治療的意義を検討し、新たな肝再生治療の臨床的応用を目指す。

研究成果の概要

肝虚血再灌流障害後の肝組織修復過程においてNKT細胞が果たす役割を調べた。α-galactosylcerimide 投与により活性化したNKT細胞はマクロファージと相互作用することでIL-4やIFN-γを産生して、肝臓に集積するマクロファージの形質転換を加速させて肝修復を促進した。NKT細胞とマクロファージ共培養系でも相互作用がサイトカイン産生に必要であることが示された。活性化NKT細胞は急性肝障害後の肝組織修復を促進する可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

肝虚血再灌流後の肝組織修復が障害されると肝不全に至り患者予後は不良となる。これまでマクロファージの形質転換が肝修復に必須であるがその機序は不明であった。本研究において、NKT細胞とマクロファージの相互作用がマクロファージ形質転換に寄与して肝修復を促進することが明らかになった。NKT細胞を標的とした新しい肝再生治療開発に結びつく可能性が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Expansion of iNKT Cells Promotes Liver Repair Following Hepatic Ischemia Reperfusion Injury (2022)
  • 著者名/発表者名: GOTO TAKUYA、ITO YOSHIYA、NISHIZAWA NOBUYUKI、KURODA YU、NAKAMOTO SHUJI、HOSONO KANAKO、NAITOH TAKESHI、HIKI NAOKI、AMANO HIDEKI
  • 雑誌名: In Vivo 巻: 36 号: 6 ページ: 2604-2614
  • DOI: 10.21873/invivo.12995
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A case of solid-type pancreatic hamartoma presenting high apparent diffusion coefficient value: histopathological correlation and literature review (2022)
  • 著者名/発表者名: Woo J, Haradome H, Adachi K, Iwai T, Nishizawa N, Murakumo Y, Kusano C, Kumamoto Y, Inoue Y, Ojiri H
  • 雑誌名: Abdom Radiol 巻: - 号: 6 ページ: 1939-1947
  • DOI: 10.1007/s00261-022-03442-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pancreas-contactless gastrectomy for gastric cancer prevents postoperative inflammation. (2022)
  • 著者名/発表者名: Ushiku H, Sakuraya M, Washio M, Hosoda K, Niihara M, Harada H, Miura H, Sato T, Nishizawa N, Tajima H, Kaizu T, Kato H, Sengoku N, Tanaka K, Naitoh T, Kumamoto Y, Sangai T, Yamashita K, Hiki N.
  • 雑誌名: Surg Endosc. 巻: - 号: 8 ページ: 5644-5651
  • DOI: 10.1007/s00464-021-08961-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of iNKT Cells Facilitates Liver Repair After Hepatic Ischemia Reperfusion Injury Through Acceleration of Macrophage Polarization. (2021)
  • 著者名/発表者名: Goto T, Ito Y, Satoh M, Nakamoto S, Nishizawa N, Hosono K, Naitoh T, Eshima K, Iwabuchi K, Hiki N, Amano H.
  • 雑誌名: Front Immunol. 巻: 12 ページ: 754106-754106
  • DOI: 10.3389/fimmu.2021.754106
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Macrophages contribute to liver repair after monocrotaline-induced liver injury via SDF-1/CXCR4. (2021)
  • 著者名/発表者名: Otaka F, Ito Y, Nakamoto S, Nishizawa N, Hyodo T, Hosono K, Majima M, Koizumi W, Amano H.
  • 雑誌名: Exp Ther Med 巻: 22 号: 1 ページ: 668-668
  • DOI: 10.3892/etm.2021.10100
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prospective study to validate the clinical utility of DNA diagnosis of peritoneal fluid cytology test in gastric cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Harada Hiroki、Soeno Takafumi、Nishizawa Nobuyuki、Washio Marie、Sakuraya Mikiko、Ushiku Hideki、Niihara Masahiro、Hosoda Kei、Kumamoto Yusuke、Naitoh Takeshi、Sangai Takafumi、Hiki Naoki、Yamashita Keishi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 号: 4 ページ: 1644-1654
  • DOI: 10.1111/cas.14850
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Lymphangiogenesis and accumulation of reparative macrophages contribute to liver repair after hepatic ischemia?reperfusion injury (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakamoto Shuji、Ito Yoshiya、Nishizawa Nobuyuki、Goto Takuya、Kojo Ken、Kumamoto Yusuke、Watanabe Masahiko、Majima Masataka
  • 雑誌名: Angiogenesis 巻: 23 号: 3 ページ: 395-410
  • DOI: 10.1007/s10456-020-09718-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] EP3 signaling in dendritic cells promotes liver repair by inducing IL-13-mediated macrophage differentiation in mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakamoto S, Ito Y, Nishizawa N, Goto T, Kojo K, Kumamoto Y, Watanabe M, Narumiya S, Majima M.
  • 雑誌名: FASEB J 巻: 34 号: 4 ページ: 5610-5627
  • DOI: 10.1096/fj.201901955r
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Promoter DNA Hypermethylation of the Cysteine Dioxygenase 1 (CDO1) Gene in Intraductal Papillary Mucinous Neoplasm (IPMN) (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujiyama Yoshiki、Kumamoto Yusuke、Nishizawa Nobuyuki、Nakamoto Shuji、Harada Hiroki、Yokota Kazuko、Tanaka Yoko、Igarashi Kazuharu、Oiki Hironobu、Okuwaki Kosuke、Iwai Tomohisa、Kajita Sabine、Takahashi Hiroyuki、Tajima Hiroshi、Kaizu Takashi、Sasaki Jiichiro、Watanabe Masahiko、Yamashita Keishi
  • 雑誌名: Annals of Surgical Oncology 巻: 27 号: 10 ページ: 4007-4016
  • DOI: 10.1245/s10434-020-08291-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prediction of Efficacy of Postoperative Chemotherapy by DNA Methylation of CDO1 in Gastric Cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Harada Hiroki、Soeno Takafumi、Yokoi Keigo、Nishizawa Nobuyuki、Ushiku Hideki、Hosoda Kei、Hiki Naoki、Yamashita Keishi
  • 雑誌名: Journal of Surgical Research 巻: 256 ページ: 404-412
  • DOI: 10.1016/j.jss.2020.07.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 膵癌に対する腹腔鏡下尾側膵切除術の手術手技と短期成績 (2021)
  • 著者名/発表者名: 西澤 伸恭, 田島 弘, 贄 裕亮, 岡本 光祈子, 久保 任史, 三浦 啓壽, 加藤 弘, 海津 貴史,仙石 紀彦, 細田 桂, 比企 直樹, 佐藤 武郎, 三階 貴史, 内藤 剛, 田中 潔, 隈元 雄介
  • 学会等名: 第121回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 樹状細胞のEP3シグナル伝達はマウスの虚血再灌流障害後の肝修復を促進する (2020)
  • 著者名/発表者名: 中本 修司、伊藤 義也、後藤 卓也、西澤 伸恭、古城 憲、隈元 雄介、馬嶋 正隆
  • 学会等名: 第93回日本薬理学会年会
• [学会発表] CDO1遺伝子DNAメチル化による膵癌新規診断法の有用性の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 西澤 伸恭, 山下 継史, 藤山 芳樹, 中本 修司, 久保 任史, 田島 弘, 海津 貴史, 隈元 雄介
  • 学会等名: 日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 腹腔鏡下肝切除における亜区域以上肝切除の安全性 単施設450例の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 海津 貴史, 田島 弘, 西澤 伸恭, 久保 任史, 隈元 雄介
  • 学会等名: 日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 大腸癌肝転移症例に対する腹腔鏡下手術の安全性 117例の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 藤山 芳樹, 海津 貴史, 永 滋教, 中本 修司, 西澤 伸恭, 久保 任史, 田島 弘, 隈元 雄介
  • 学会等名: 日本外科学会定期学術集会