非B非C型肝細胞癌の発育進展に関わる新たな細菌を標的とした革新的治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 20K17658
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分55020:消化器外科学関連
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 美馬 浩介 熊本大学, 病院, 特任助教 (00546559)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2020年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 肝細胞癌 / 肝転移 / 腸内細菌 / 免疫細胞 / フレイル / Fusobacterium nucleatum / 日常生活自立度 / 非B非C型 / 糖尿病 / 免疫

研究開始時の研究の概要

熊本大学消化器外科では年間500例以上の消化器癌手術が行われ、600例以上の肝癌切除例の切除標本が凍結組織、パラフィン包埋組織として管理されている。さらに手術のみならず、患者背景、腫瘍因子、手術因子、化学療法、生活背景、予後がデータベースに管理されている。本研究では多数例のヒト非B非C型肝細胞癌組織中の細菌叢や腸内細菌叢を網羅的に解析し、臨床データと組み合わせて解析することで非B非C型肝細胞癌の進展や抗腫瘍免疫応答に関わる細菌の同定を試みる。さらにマウスモデルを用いて、そのメカニズムを解明する。本研究結果は細菌を標的とした非B非C肝細胞癌に対する新たな治療法の開発につながることが期待される。

研究成果の概要

肝臓は門脈血流を介して腸内細菌にさらされ、T細胞、マクロファージ、NK細胞など多くの免疫細胞が存在する。申請者らは大腸癌肝転移巣に細菌Fusobacterium nucleatumが存在すること、大腸癌肝転移巣にFusobacterium nucleatumが検出された症例は腫瘍内に浸潤するCD8陽性T細胞が有意に少ないことを明らかにした。本研究により、肝細胞癌組織中に好中球、T細胞、マクロファージが存在し、肝細胞癌組織中に好中球やマクロファージが多く存在する症例は予後が不良であり、逆にCD8陽性T細胞が多く存在する症例は良好な予後と関連することが明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

肝細胞癌は、本邦はもちろん国際的に罹患数・死亡数が多い癌で、予後不良の疾患である。近年本邦において　肝炎ウイルス感染を伴わない肝細胞癌が増加している。本研究により、肝細胞癌組織中の免疫細胞が肝細胞癌の発育進展に重要な役割を果たしていることが明らかとなり、本研究の成果は細菌を標的とした非B非C型肝細胞癌の新たな治療法の開発のための有益な情報となることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Clinical significance of preoperative inflammation-based score for the prognosis of patients with hepatocellular carcinoma who underwent hepatectomy (2022)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Takashi、Kitano Yuki、Imai Katsunori、Kinoshita Shotaro、Sato Hiroki、Shiraishi Yuta、Mima Kosuke、Hayashi Hiromitsu、Yamashita Yo-ichi、Baba Hideo
  • 雑誌名: Surgery Today 巻: - 号: 7 ページ: 1008-1015
  • DOI: 10.1007/s00595-021-02427-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Relationship between Fusobacterium nucleatum and antitumor immunity in colorectal cancer liver metastasis (2021)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto Yuki、Mima Kosuke、Ishimoto Takatsugu、Ogata Yoko、Imai Katsunori、Miyamoto Yuji、Akiyama Takahiko、Daitoku Nobuya、Hiyoshi Yukiharu、Iwatsuki Masaaki、Baba Yoshifumi、Iwagami Shiro、Yamashita Yo‐ichi、Yoshida Naoya、Komohara Yoshihiro、Ogino Shuji、Baba Hideo
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 号: 11 ページ: 4470-4477
  • DOI: 10.1111/cas.15126
  • 査読あり
• [雑誌論文] Preoperative iron status is a prognosis factor for stage II and III colorectal cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Sawayama Hiroshi、Miyamoto Yuji、Mima Kosuke、Kato Rikako、Ogawa Katsuhiro、Hiyoshi Yukiharu、Shimokawa Mototsugu、Akiyama Takahiko、Kiyozumi Yuki、Iwagami Shiro、Iwatsuki Masaaki、Baba Yoshifumi、Yoshida Naoya、Baba Hideo
  • 雑誌名: International Journal of Clinical Oncology 巻: 26 号: 11 ページ: 2037-2045
  • DOI: 10.1007/s10147-021-01995-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Sulfur Microbial Diet and Risk of Colorectal Cancer by Molecular Subtypes and Intratumoral Microbial Species in Adult Men (2021)
  • 著者名/発表者名: Sikavi DR, Nguyen LH, Haruki K, Ugai T, Ma W, Wang DD, Thompson KN, Yan Y, Branck T, Wilkinson JE, Akimoto N, Zhong R, Lau MC, Mima K, Kosumi K, Morikawa T, Rimm EB, Garrett WS, Izard J, Cao Y, Song M, Huttenhower C, Ogino S, Chan AT.
  • 雑誌名: Clinical and Translational Gastroenterology 巻: 12 号: 8 ページ: e00338-e00338
  • DOI: 10.14309/ctg.0000000000000338
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Frailty is associated with poor prognosis after resection for pancreatic cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Mima Kosuke、Hayashi Hiromitsu、Nakagawa Shigeki、Matsumoto Takashi、Kinoshita Shotaro、Matsumura Kazuki、Kitamura Fumimasa、Uemura Norio、Nakao Yosuke、Itoyama Rumi、Kaida Takayoshi、Imai Katsunori、Yamashita Yo-ichi、Baba Hideo
  • 雑誌名: International Journal of Clinical Oncology 巻: 26 号: 10 ページ: 1938-1946
  • DOI: 10.1007/s10147-021-01983-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impairment of Activities of Daily Living is an Independent Risk Factor for Recurrence and Mortality Following Curative Resection of Stage I?III Colorectal Cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Mima Kosuke、Kosumi Keisuke、Miyanari Nobutomo、Tajiri Takuya、Kanemitsu Kosuke、Takematsu Toru、Inoue Mitsuhiro、Mizumoto Takao、Kubota Tatsuo、Baba Hideo
  • 雑誌名: Journal of Gastrointestinal Surgery 巻: － 号: 10 ページ: 2628-2636
  • DOI: 10.1007/s11605-021-04990-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of Fusobacterium nucleatum with Specific T-cell Subsets in the Colorectal Carcinoma Microenvironment (2021)
  • 著者名/発表者名: Borowsky J, Mima K, Ogino S et al.
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 巻: － 号: 10 ページ: 2816-26
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-20-4009
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The efficacy of adjuvant chemotherapy for resected high-risk stage II and stage III colorectal cancer in frail patients (2021)
  • 著者名/発表者名: Mima Kosuke、Miyanari Nobutomo、Kosumi Keisuke、Tajiri Takuya、Kanemitsu Kosuke、Takematsu Toru、Inoue Mitsuhiro、Mizumoto Takao、Kubota Tatsuo、Baba Hideo
  • 雑誌名: International Journal of Clinical Oncology 巻: － 号: 5 ページ: 903-912
  • DOI: 10.1007/s10147-021-01876-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Surgical resection of a ruptured transverse pancreatic artery aneurysm (2021)
  • 著者名/発表者名: Takematsu Toru、Kosumi Keisuke、Tajiri Takuya、Kanemitsu Kosuke、Mima Kosuke、Inoue Mitsuhiro、Mizumoto Takao、Kubota Tatsuo、Miyanari Nobutomo、Baba Hideo
  • 雑誌名: Surgical Case Reports 巻: 7 号: 1
  • DOI: 10.1186/s40792-021-01128-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Patient Age and Long-term Survival in Colorectal Cancer Patients Who Undergo Emergency Surgery (2021)
  • 著者名/発表者名: KOSUMI KEISUKE、MIMA KOSUKE、MORITO ATSUSHI、YUMOTO SHINSEI、MATSUMOTO TAKASHI、INOUE MITSUHIRO、MIZUMOTO TAKAO、KUBOTA TATSUO、MIYANARI NOBUTOMO、BABA HIDEO
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 41 号: 2 ページ: 1069-1076
  • DOI: 10.21873/anticanres.14864
  • 査読あり
• [雑誌論文] Frailty is an independent risk factor for recurrence and mortality after curative resection in patients with stage I-III colorectal cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Mima K, Kurashige J, Miyanari N, Morito A, Yumoto S, Matsumoto T, Kosumi K, Inoue M, Mizumoto T, Kubota T, Baba H
  • 雑誌名: Ann Gastroenterol Surg 巻: - 号: 4 ページ: 405-412
  • DOI: 10.1002/ags3.12337
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The microbiome, genetics, and gastrointestinal neoplasms: the evolving field of molecular pathological epidemiology to analyze the tumor?immune?microbiome interaction (2020)
  • 著者名/発表者名: Mima Kosuke、Kosumi Keisuke、Baba Yoshifumi、Hamada Tsuyoshi、Baba Hideo、Ogino Shuji
  • 雑誌名: Human Genetics 巻: － 号: 5 ページ: 725-746
  • DOI: 10.1007/s00439-020-02235-2
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Usefulness of laparoscopy in the management of incidentally discovered retroperitoneal liposarcoma mimicking inguinal hernia: A case report and literature review (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Takashi、Mima Kosuke、Ono Asuka、Miyanari Nobutomo、Morito Atsushi、Yumoto Shinsei、Kosumi Keisuke、Inoue Mitsuhiro、Mizumto Takao、Kubota Tatsuo、Baba Hideo
  • 雑誌名: International Journal of Surgery Case Reports 巻: 72 ページ: 79-84
  • DOI: 10.1016/j.ijscr.2020.05.064
  • 査読あり
• [雑誌論文] Preoperative C-reactive protein-to-albumin ratio and clinical outcomes after resection of colorectal liver metastases (2020)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto Yuki、Mima Kosuke、Imai Katsunori、Miyamoto Yuji、Tokunaga Ryuma、Akiyama Takahiko、Daitoku Nobuya、Hiyoshi Yukiharu、Iwatsuki Masaaki、Nagai Yohei、Baba Yoshifumi、Iwagami Shiro、Yamashita Yo-ichi、Yoshida Naoya、Baba Hideo
  • 雑誌名: Surgical Oncology 巻: 35 ページ: 243-248
  • DOI: 10.1016/j.suronc.2020.09.014
  • 査読あり
• [学会発表] 腸内細菌や口腔細菌を標的とした大腸癌術後の縫合不全予防と免疫微小環境を介した肝転移に対する新規予防・治療の可能性 (2022)
  • 著者名/発表者名: 美馬 浩介、坂本 悠樹、今井 克憲、石本 崇胤、甲斐田 剛圭、中川 茂樹、澤山 浩、林 洋光、宮本 裕士、吉田 直矢、山下 洋市、馬場 秀夫
  • 学会等名: 第122回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 肝細胞癌における免疫細胞の局在と相互関与が予後に与える影響についての検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 遊佐 俊彦、山下 洋市、甲斐田 剛圭、美馬 浩介、中川 茂樹、林 洋光、今井 克憲、馬場 秀夫
  • 学会等名: 第122回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] Preoperative impairment of activities of daily living is a risk factor for mortality following resection of hepatocellular carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Kosuke Mima, Katsunori Imai, Shigeki Nakagawa, Takashi Matsumoto, Shotaro Kinoshita, Kazuki Matsumura, Fumimasa Kitamura, Norio Uemura, Takayoshi Kaida, Hiromitsu Hayashi, Yo-ichi Yamashita, Hideo Baba
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Frailを有するStage II/III大腸癌患者の臨床的特徴と予後の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 美馬 浩介、森戸 淳、湯本 信成、松本 嵩史、小澄 敬祐、井上 光弘、水元 孝郎、久保田 竜生、宮成 信友、馬場 秀夫
  • 学会等名: 第120回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 高齢者やフレイルを有する患者に対する膵切除の安全性の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 美馬 浩介、宮成 信友、森戸 淳、湯本 信成、松本 嵩史、小澄 敬祐、井上 光弘、水元 孝郎、久保田 竜生、馬場 秀夫
  • 学会等名: 第32回日本肝胆膵外科学会学術集会
• [学会発表] フレイルを有するStage II/III大腸癌患者に対する術後補助化学療法の有効性の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 美馬 浩介、森戸 淳、湯本 信成、松本 嵩史、小澄 敬祐、井上 光弘、水元 孝郎、久保田 竜生、宮成 信友、馬場 秀夫
  • 学会等名: 第75回日本消化器外科学会総会
• [学会発表] 75歳以上の高齢者大腸癌における再発危険因子、予後不良因子の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 美馬 浩介、森戸 淳、湯本 信成、松本 嵩史、小澄 敬祐、井上 光弘、水元 孝郎、久保田 竜生、宮成 信友、馬場 秀夫
  • 学会等名: 第18回日本消化器外科学会大会（JDDW 2020）
• [学会発表] Surgical and oncological outcomes of laparoscopic surgery for colorectal cancer in frail patients (2020)
  • 著者名/発表者名: Kosuke Mima, Nobutomo Miyanari, Atsushi Morito, Shinsei Yumoto, Takashi Matsumoto, Keisuke Kosumi, Mitsuhiro Inoue, Takao Mizumoto, Tatsuo Kubota, Hideo Baba
  • 学会等名: 第17回世界内視鏡外科学会、第33回日本内視鏡外科学会
  • 国際学会