| 研究課題/領域番号 |
20K17668
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分55020:消化器外科学関連
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| 研究機関 | 昭和大学 (2021-2022)
国立研究開発法人国立がん研究センター (2020) |
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研究代表者 |
高柳 大輔 昭和大学, 大学共同利用機関等の部局等, 兼任講師 (40595633)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2021年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
2020年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
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| キーワード | HLA / 大腸がん / 免疫応答機構 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
近年、HLA（Human Leukocyte Antigen）領域に位置する遺伝子に高頻度に体細胞変異や欠失が検出されていることから、発がんの機構に重要な役割を果たしていると考えられている。本研究では、大腸がんの発症部位別に特異的な発がんリスクに関わるHLAアリルを同定し、発がんリスクに関わるHLAアリルとがん免疫異常との統合解析を通して、術後化学療法後再発や治療抵抗性に関わる新たな治療標的の同定や統合的な免疫応答機構の解明を行う
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| 研究実績の概要 |
近年のがんゲノム解析により、HLA(Human Leukocyte Antigen)領域に位置する遺伝子に高頻度に体細胞変異や欠失が検出されていることから、発がんの機構に 重要な役割を果たしていると考えられている。一方で、ヒトゲノムの中で最も多様性があるのがHLAであるが、そのHLAの多様性(胚細胞系列変異)、例えば大腸癌の発症部位や組織型に着目した解析はほとんど行われていない。 また本邦の大腸がんは死亡・罹患数ともに増加傾向で、予防や早期発見治療、新規治療標的の同定などが望まれるがん種である。最近のがんゲノム解析などにより、腫瘍の局在:右側、左側、直腸でゲノム異常の数や種類も異なり、さらに予後や治療効果も異なることが明らかになり、発生部位により発がんメカニズムや免疫応答が異なる可能性が示唆される。 本研究では、国立がん研究センター病院が中心となり収集した症例やバイオバ ンク・ジャパン(BBJ)やバイオサイエンスデータベースセンター(NBDC)等の公開データ(SNPチップデータや全エクソンシークエンスデータ)を利活用して、日本人 HLA参照配列を用いたHLA imputationを実施し、部位別での発がんリスクとの関連を明らかにする。さらに発がんリスクに関わるHLAアリルやバリアントが、術後再発予後に関連するかもあわせて検討する。HLAアリルの機能的な意義を検討するため、大腸がん特異的なHLAリスクアリルをもつ症例由来のがん組織を用いて全 エクソン・RNAシークエンスを実施し、ネオアンチゲンの推定とHLAアリルとの結合能の推定を行なう。HLAの多様性とがん部で蓄積された体細胞変異の種類との 相関の有無などを検討することで、大腸がんの発症リスクに関わるHLAアリルの同定とその機能的意義を検討する。公開データよりSNP2HLAを用いてHLAアレル・バリアントのimputationを実施し、各患者のHLA型を推定した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
4: 遅れている
理由
本研究では、バイオサイエンスデータベースセンター(NBDC)等の公開データベースに登録されているSNPチップデータもしくは申請者らが既に取得しているSNP チップデータやがん組織を用いた全エクソンシークエンス(WES)、RNAシークエンスデータあわせて約13万人のゲノムデータを用いて、日本人HLA参照配列を用い たHLA imputationを実施し、部位別での発症リスクに関わるHLAアリルを同定する。
約13万人の健常人/大腸がん患者のHLA imupation(Okada et al., Nat Genet 2015)を実施し、それぞれのHLAアレルとの関連解析に必要な情報を取得した。各HLA アレルと大腸がん発症リスクの関連解析の実施を今後行なっていく予定である。
再発リスクとの関連も行なっていき予定である。
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| 今後の研究の推進方策 |
局所部位別の大腸がん発症リスクアレルを同定し、検証サンプルを用い連鎖不平衡でR2=1に近いSNPsをタイピングし、検証研究を実施する。 がんゲノム解析と しては、NDBCの公開データベースや本研究で取得したゲノム解析データを用いたMutect2による変異コールを行い、vcfファイルを作成する。ま たFastqファイル からHLAアレルの推定を行い、vcfファイルから抽出したアミノ酸変化を伴う体細胞変異とHLAアレルとの親和性より、Neoantigenを同定する。またRNAシークエン スからの腫瘍浸潤性T細胞の推定やHLA領域のLOHを推定し、がん細胞での免疫回避メカニズムについて解明する。
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