| 研究課題/領域番号 |
20K17730
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分55030:心臓血管外科学関連
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| 研究機関 | 東京医科大学 |
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研究代表者 |
谷藤 章太 東京医科大学, 医学部, 助教 (50529245)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2021年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
2020年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
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| キーワード | ゼブラフィッシュ / EP4 / 腹部大動脈瘤 / アンジオテンシンII / 薬剤スクリーニング / 疾患モデル動物 / プロスタグランディン受容体 / 弾性線維 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
腹部大動脈瘤 (AAA) は、慢性炎症により弾性線維が破壊されて血管壁が脆くなり、瘤化して破裂に至る進行性の致死性疾患であるが、進行を抑制する薬物療法は存在しない。AAAで多く産生されるPGE2は病態進行に関与し、AAA組織で増加するPGE2受容体EP4のシグナル抑制が治療となり得る。本研究では、①EP4遺伝子発現を可視化できるゼブラフィッシュを用いて、EP4発現を誘導する化合物を探索し、発現制御の分子機序を解明する。②AAAモデルゼブラフィッシュを開発し、①で見出したEP4発現を抑制する薬剤の効果を検証する。本研究は、根本的治療法のないAAAの治療薬開発への貢献が期待される。
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| 研究成果の概要 |
PGE受容体EP4は様々な細胞に分布して生体の恒常性を維持している。腹部大動脈瘤(AAA)では過剰なEP4発現亢進の病態進行への関与が示唆されているが、EP4の発現が過剰に亢進する機序は不明である。本研究では、EP4発現亢進の分子機序を明らかにし、AAAに対する新たな治療法としてEP4の発現を抑制する化合物を探索することを目的とした。EP4遺伝子発現をin vivoで可視化できる遺伝子改変ゼブラフィッシュを作製した結果、EGFP発現を確認できた。また、血管を可視化した遺伝子改変ゼブラフィッシュにアンジオテンシンIIを投与することで、稚魚での血管径が増大し、成体での血管弾性線維に異常が見られた。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究で作製したEP4-EGFPレポーターゼブラフィッシュは、現時点で唯一EP4発現をin vivoで可視化でき、時間依存的な定量が可能となった遺伝子改変ゼブラフィッシュである。In vivo解析により、生体内環境でEP4発現の亢進をもたらす機序が明らかになれば、AAA等の過剰なEP4シグナルが関与する疾患の病態の理解に貢献ができると期待される。加えてAngII投与ゼブラフィッシュは、稚魚での大動脈径の増大を指標とすることで、治療薬候補となる化合物を短期間にin vivoで絞り込むことが可能であるため、現在までに根本的治療法のないAAAに対する新規の治療法開発への貢献度は高いと考えられる。
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