LILRB4免疫チェックポイント機構の解明と肺癌における臨床的意義の検討

• 研究課題/領域番号: 20K17737
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分55040:呼吸器外科学関連
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 田中 遼太 東北大学, 加齢医学研究所, 分野研究員 (40647450)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 免疫チェックポイント / 肺癌 / 免疫治療 / 腫瘍免疫

研究開始時の研究の概要

本研究は、免疫抑制性受容体であるLILRB4（B4）およびそのリガンド(B4L1)で構成される、『B4免疫チェックポイント』機構について、肺癌における腫瘍免疫制御への関与を明らかにすることを目的とする基礎的ならびに臨床病理学的研究である。
本研究では、①肺癌検体における癌細胞のB4L1ならびに癌微小環境中の免疫細胞のB4発現の解析、②B4ノックアウトマウスならびにB4L1ノックアウト肺癌細胞株を用いたB4免疫CP機構の解明、③B4/B4L1結合阻害による腫瘍抑制効果についての検討を行う。

研究成果の概要

免疫抑制性受容体 Leukocyte Immunoglobulin-like Receptor B4(LILRB4, B4)免疫チェックポイント機構について、肺がんにおける関与を検討した。
非小細胞肺がん検体を用いた検討では、腺がん病理病期Ⅰ期の症例における無再発生存率はB4高発現群で有意に低かった。B4高発現腺がん症例においては、病理学的予後不良因子の一つである血管侵襲陽性症例が有意に多かった。
肺がん転移モデルマウスでは、B4（マウスではその相同受容体であるgp49B）ノックアウトによって転移が抑制された。その機序としてB4ノックアウトにより肺がん細胞の増殖や遊走が抑制されることを示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

免疫チェックポイント阻害薬療法は、腫瘍の免疫逃避を防ぐことにより、様々な種類のがん患者の予後を改善した。しかし、これら治療の効果は限定的であり、50%以上には効果がないとされている。
本研究結果から、B4免疫抑制機構は一部の肺がんの進展に関与していること、その機序としてがん微小環境においてMDSCsから分泌される液性因子を介した免疫抑制が関与している可能性があることが示唆された。
B4を標的とした免疫抑制機構の阻害治療は、肺がん患者にとって新たな治療法となる可能性がある。