霊長類マーモセットを用いた脳内出血治療法の開発と基盤となるHMGB1動態の解析

• 研究課題/領域番号: 20K17930
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分56010:脳神経外科学関連
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 王 登莉 岡山大学, 医歯薬学域, 助教 (40815693)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 390千円 (直接経費: 300千円、間接経費: 90千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: 抗体治療 / 脳出血 / マーモセットモデル / HMGB1 / コラゲナーゼ / 炎症

研究開始時の研究の概要

脳出血は、有効な治療法がない重症疾病である。このため、脳出血は患者と介護者のQOLに大きな影響を与える。HMGB1は細胞核由来の活性物質であり、細胞外空間で炎症性サイトカイン様活性を示す。我々はこれまでに、ラット抗HMGB1 抗体の末梢投与がラット脳出血によって引き起こされる脳障害を顕著に改善することを示した。しかしながら、脳出血過程におけるHMGB1の核から細胞外へのトランスロケ ーション機構は、未だ明らかではない。本研究では、その過程を明らかにし、さらに、ヒト化 抗HMGB1抗体のマーモセット出血脳障害モデルにおける有効性を検証する。その結果は、前臨床POCレベルを上昇させると期待できる。

研究実績の概要

本研究では、霊長類マーモセットを用いた脳出血モデルで、ヒト化抗HMGB1抗体の効果を確認し、血腫吸収メカニズムの解明を目指しました。研究成果は既に論文として出版されています。また、in vitro実験により、血液成分が血管内皮細胞および神経細胞におけるHMGB1のtranslocationを誘発し、抗HMGB1抗体がこのtranslocationを抑制する効果が確認されました。第二の論文はすでに投稿済みです。

研究成果

• [雑誌論文] Perineural Treatment with High Mobility Group Box-1 Monoclonal Antibody Prevents Initiation of Pain-Like Behaviors in Female Mice with Trigeminal Neuropathy (2024)
  • 著者名/発表者名: Ma Simeng、Nakamura Yoki、Kochi Takahiro、Uemoto Suzuna、Hisaoka-Nakashima Kazue、Wang Dengli、Liu Keyue、Wake Hidenori、Nishibori Masahiro、Morioka Norimitsu
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 47 号: 1 ページ: 221-226
  • DOI: 10.1248/bpb.b23-00729
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 年月日: 2024-01-20
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protective effects of an anti-4-HNE monoclonal antibody against liver injury and lethality of endotoxemia in mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Qiao Handong、Morioka Yuta、Wang Dengli、Liu Keyue、Gao Shangze、Wake Hidenori、Ousaka Daiki、Teshigawara Kiyoshi、Mori Shuji、Nishibori Masahiro
  • 雑誌名: European Journal of Pharmacology 巻: 950 ページ: 175702-175702
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2023.175702
  • 査読あり
• [雑誌論文] Treatment of Marmoset Intracerebral Hemorrhage with Humanized Anti-HMGB1 mAb (2022)
  • 著者名/発表者名: Dengli Wang, Daiki Ousaka, Handong Qiao, Ziyi Wang, Kun Zhao, Shangze Gao, Keyue Liu, Kiyoshi Teshigawara, Kenzo Takada, Masahiro Nishibori
  • 雑誌名: Cells 巻: 11 号: 19 ページ: 1-22
  • DOI: 10.3390/cells11192970
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Histamine induced high mobility group box-1 release from vascular endothelial cells through H1 receptor (2022)
  • 著者名/発表者名: Shangze Gao, Keyue Liu, Wenhan Ku, Dengli Wang, Hidenori Wake, Handong Qiao, Kiyoshi Teshigawara, Masahiro Nishibori
  • 雑誌名: Front Immunol . 巻: 13 ページ: 1-15
  • DOI: 10.3389/fimmu.2022.930683
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] High-mobility group box 1-mediated hippocampal microglial activation induces cognitive impairment in mice with neuropathic pain (2022)
  • 著者名/発表者名: Kazue Hisaoka-Nakashima, Kazuto Ohata, Natsuki Yoshimoto, Shintarou Tokuda, Nanako Yoshii, Yoki Nakamura, Dengli Wang, Keyue Liu, Hidenori Wake, Takayuki Yoshida, Yukio Ago, Kouichi Hashimoto, Masahiro Nishibori, Norimitsu Morioka
  • 雑誌名: Exp Neurol . 巻: 355 ページ: 114146-114146
  • DOI: 10.1016/j.expneurol.2022.114146
  • 査読あり
• [雑誌論文] High Mobility Group Box-1 and Blood Brain Barrier Disruption (2020)
  • 著者名/発表者名: Nishibori Masahiro、Wang Dengli、Ousaka Daiki、Wake Hidenori
  • 雑誌名: Cells 巻: 9 号: 12 ページ: 2650-2650
  • DOI: 10.3390/cells9122650
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Corticosterone Induces HMGB1 Release in Primary Cultured Rat Cortical Astrocytes: Involvement of Pannexin-1 and P2X7 Receptor-Dependent Mechanisms (2020)
  • 著者名/発表者名: Hisaoka-Nakashima Kazue、Azuma Honami、Ishikawa Fumina、Nakamura Yoki、Wang Dengli、Liu Keyue、Wake Hidenori、Nishibori Masahiro、Nakata Yoshihiro、Morioka Norimitsu
  • 雑誌名: Cells 巻: 9 号: 5 ページ: 1068-1068
  • DOI: 10.3390/cells9051068
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Histidine-Rich Glycoprotein Inhibits High-Mobility Group Box-1-Mediated Pathways in Vascular Endothelial Cells through CLEC-1A (2020)
  • 著者名/発表者名: Gao Shangze、Wake Hidenori、Sakaguchi Masakiyo、Wang Dengli、Takahashi Youhei、Teshigawara Kiyoshi、Zhong Hui、Mori Shuji、Liu Keyue、Takahashi Hideo、Nishibori Masahiro
  • 雑誌名: iScience 巻: 23 号: 6 ページ: 101180-101180
  • DOI: 10.1016/j.isci.2020.101180
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Treatment of intracerebral hemorrhage with humanized a-HMGB1 mAb in non-human primate brain (2021)
  • 著者名/発表者名: 王登莉
  • 学会等名: 第139回日本薬理学会近畿部会
• [学会発表] The therapeutic effects of humanized anti-HMGB1 mAb on intracerebral hemorrhage-induced brain injury in marmoset. (2021)
  • 著者名/発表者名: 王登莉
  • 学会等名: 第44回日本神経科学学会
• [学会発表] 抗HMGB1抗体による脳内出血の治療: 霊長類マーモセットを用いた検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 王登莉
  • 学会等名: 第36回創薬・薬理フォーラム（岡山）
• [学会発表] Treatment of intracerebral hemorrhage with humanized a-HMGB1 mAb in non-human primate brain (2021)
  • 著者名/発表者名: 王登莉
  • 学会等名: 第95回日本薬理学会年会
• [学会発表] 脳出血時のミクログリアにおけるHMGB1トランスロケーションに関する検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 小橋和馬、長谷川玲央、松川力嗣, 劉克約, 喬寒棟, 和氣秀徳，逢坂大樹，王登莉，西堀正洋
  • 学会等名: 創薬・薬理フォーラム岡山
• [学会発表] HMGB1 Translocation in Neurons after Ischemic Insult: Subcellular Localization in Mitochondria and Peroxisomes (2020)
  • 著者名/発表者名: Dengli Wang, Keyue Liu, Kiyoshi Teshigawara, Hidenori Wake, and Masahiro Nishibori
  • 学会等名: 第137回日本薬理学会近畿部会
• [学会発表] The therapeutic effects of anti-HMGB1 mAb on subdural hematoma-induced brain injury in rats (2020)
  • 著者名/発表者名: Dengli Wang, Shangze Gao, Keyue Liu, Hidenori Wake,Kiyoshi Teshigawara, Shuji Mori and Masahiro Nishibori
  • 学会等名: 第43回日本神経科学学会
• [備考] Research Map (王 登莉)
  • URL: https://researchmap.jp/okayaku2017