| 研究課題/領域番号 |
20K18143
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分56030:泌尿器科学関連
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| 研究機関 | 広島大学 |
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研究代表者 |
稗田 圭介 広島大学, 病院(医), 講師 (60625630)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2023年度: 390千円 (直接経費: 300千円、間接経費: 90千円)
2022年度: 390千円 (直接経費: 300千円、間接経費: 90千円)
2021年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | 腎細胞癌 / DDX41 / ケモカイン / 腎細胞がん / 淡明細胞型腎細胞癌 / ＤＤＸ41 / 抗PD-1抗体 / STNG経路 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究の目的は、腎細胞癌におけるDDX41の発現亢進の、(1)抗PD-1抗体の効果予測因子としての有用性(2) STING経路の賦活化を介した悪性度との関連について検証する事である。そのために、ヒト臨床検体（腎摘または生検標本）を用いた解析、ヒト腎細胞癌細胞株を用いたDDX41発現株作製実験、それを用いた分子標的薬・I-O drugに対する感受性検証実験などを行う。
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| 研究実績の概要 |
最終年度はVHL変異を有するまたは有さない（野生型VHLを有する）ヒト腎細胞癌細胞株を用いて、DDX41過剰発現株におけるケモカインの発現を調査した。VHL機能欠失型変異を有する786ーO細胞株においてDDX41を発現させると、CXCL1、2、３の発現が上昇した。一方で、野生型VHLを有するCaki-1細胞株を用いDDX41を発現させても、CXCL１、２、３の発現は上昇しなかった。
次に、野生型VHLを有するCaki-1でもVHLを欠失させると786-Oと同じ現象がおこるかを確認するため、siVHLを2種類購入した。それらをDDX発現Caki-1細胞株にそれぞれ導入した結果、いずれのsiVHLを導入した場合でもCXCL１、２、３すべてmRNAレベルで有意に発現が上昇した。
さらに、このDDX41発現Caki-1細胞株を用いて、今度はsiVHLを導入すると同時にsiDDX41も2種類導入し、過剰発現していたDDX41を抑制し、CXCLファミリーの挙動を観察した。その結果、siVHLを導入してもsiDDX41によりDDX41の発現が抑制されるとＣＸＣＬ１，２，３全て発現の上昇は認められなかった。
これまでの結果をまとめると、腫瘍壊死を有する淡明細胞型腎細胞癌では、DDX41の発現がタンパクレベル、mRNAレベルでも有意に上昇しており、生命予後増悪に寄与する独立した予測因子となる。淡明細胞型腎細胞癌の多くはVHL欠失を特徴とするが、DDX41の発現は、VHL変異を有する腎細胞癌の場合においてのみ腫瘍細胞増殖に寄与し、ケモカインCXCLファミリーの発現を上昇させることが判明した。
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