卵巣癌の微小残存病変に対する解析研究

• 研究課題/領域番号: 20K18174
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分56040:産婦人科学関連
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 増田 健太 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (30773460)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2020年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
• キーワード: 卵巣癌 / 治療抵抗性 / 動物モデル / 微小残存病変 / マウスモデル / オルガノイド / RNA sequence

研究開始時の研究の概要

卵巣癌、特に漿液性癌は、化学療法に対する寛解率が高いものの、その後高確率で再発に至る。その事実は、化学療法後に微小残存病変が存在し、卵巣癌再発の直接的な要因となっていることを示唆している。しかしながら卵巣癌微小残存病変に対する解析方法は確立されておらず、有効な治療法はない。
本研究では、卵巣癌再発の直接的原因である微小残存病変を治療標的とした”真の精密医療”を実現するため、化学療法前後の臨床検体を用いた網羅的遺伝子発現解析を行い、さらに卵巣癌の微小残存病変を模倣したin vitroモデルを開発を試み、新たな治療戦略を立案するための基礎データを得る。

研究成果の概要

卵巣癌の再発を抑制する治療法を開発するためには、化学療法後の微小残存病変が化学療法抵抗性を有するメカニズムを解明する必要がある。本研究課題により、オルガノイド培養法を応用した新たな卵巣癌モデルマウスの開発、微小残存病変モデルの作成、ヒト卵巣癌サンプルを用いた空間的遺伝子発現解析を実行し、卵巣癌微小残存病変の特徴的な遺伝子発現パターンの同定に成功した。これらの結果を統合することにより、新たな治療方法の提案につながる成果が得られた。今後、開発したモデル動物を用いて、同定した治療標的に対する新たな治療戦略の開発やPOC取得に向けた研究開発を進める。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究課題で開発した卵巣癌モデルマウスは、BRCA1/2遺伝子野生型の特徴を持ち、卵巣癌の中でも予後不良群を模倣している。BRCA1/2遺伝子野生型の特徴を有する卵巣癌は、既存の細胞障害性薬剤や分子標的薬への感受性が低く、アンメットメディカルニーズが高い。そのため今後非臨床試験を計画する上でも有用な動物モデルとなり得る。またオルガノイド培養法を応用して作成した微小残存病変モデルは、in vitroスクリーニングによる治療候補薬剤の同定が期待できる。またヒト卵巣癌検体に対して、空間的遺伝子発現解析の有用性を示したことにより、今後普遍的な卵巣癌MRDシグネチャの同定が期待できる。

研究成果

• [国際共同研究] オックスフォード大学(英国)
• [国際共同研究] オックスフォード大学(英国)
• [国際共同研究] オックスフォード大学(英国)
• [雑誌論文] Presence of spontaneous epithelial-mesenchymal plasticity in esophageal cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Tsuchihashi Kenji、Hirata Yuki、Yamasaki Juntaro、Suina Kentaro、Tanoue Kenro、Yae Toshifumi、Masuda Kenta、Baba Eishi、Akashi Koichi、Kitagawa Yuko、Saya Hideyuki、Nagano Osamu
  • 雑誌名: Biochemistry and Biophysics Reports 巻: 30 ページ: 101246-101246
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2022.101246
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SIK2 inhibition enhances PARP inhibitor activity synergistically in ovarian and triple-negative breast cancers (2022)
  • 著者名/発表者名: Lu Z、Mao W、Yang H、Santiago-O’Farrill JM.、Rask PJ.、Mondal J、Chen H、Ivan C、Liu X、Liu CG、Xi Y、Masuda K、Carrami EM.、Chen M、Tang Y、Pang L、Lakomy DS、Calin GA、Liang H、Ahmed AA、Vankayalapati H、Bast RC
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: 132 号: 11
  • DOI: 10.1172/jci146471
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] <i>TP53</i> variants in p53 signatures and the clonality of STICs in RRSO samples (2022)
  • 著者名/発表者名: Akahane Tomoko、Masuda Kenta、Hirasawa Akira、Kobayashi Yusuke、Ueki Arisa、Kawaida Miho、Misu Kumiko、Nakamura Kohei、Nagai Shimpei、Chiyoda Tatsuyuki、Yamagami Wataru、Hayashi Shigenori、Kataoka Fumio、Banno Kouji、Sugano Kokichi、Okita Hajime、Kosaki Kenjiro、Nishihara Hiroshi、Aoki Daisuke
  • 雑誌名: Journal of Gynecologic Oncology 巻: 33 号: 4
  • DOI: 10.3802/jgo.2022.33.e50
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Current status of hereditary breast and ovarian cancer practice among gynecologic oncologists in Japan: a nationwide survey by the Japan Society of Gynecologic Oncology (JSGO) (2022)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Y, Masuda K, Hiraswa A, Takehara K, Tsuda H, Watanabe Y, Oda K, Nagase S, Mandai M, Okamoto A, Yaegashi N, Mikami M, Enomoto T, Aoki D, Katabuchi H; Working Group on Clinical Practice for Cancer Genomic Medicine and HBOC, Japan Society of Gynecologic Oncology.
  • 雑誌名: J Gynecol Oncol. 巻: 33 号: 5
  • DOI: 10.3802/jgo.2022.33.e61
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MEK inhibition suppresses metastatic progression of <i>KRAS</i> ‐mutated gastric cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamasaki Juntaro、Hirata Yuki、Otsuki Yuji、Suina Kentaro、Saito Yoshiyuki、Masuda Kenta、Okazaki Shogo、Ishimoto Takatsugu、Saya Hideyuki、Nagano Osamu
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 113 号: 3 ページ: 916-925
  • DOI: 10.1111/cas.15244
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Adipocyte-like signature in ovarian cancer minimal residual disease identifies metabolic vulnerabilities of tumor-initiating cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Artibani M, Masuda K, Hu Z, Rauher PC, Mallett G, Wietek N, Morotti M, Chong K, KaramiNejadRanjbar M, Zois CE, Dhar S, El-Sahhar S, Campo L, Blagden SP, Damato S, Pathiraja PN, Nicum S, Gleeson F, Laios A, Alsaadi A, Santana Gonzalez L, Motohara T, et al.
  • 雑誌名: JCI Insight. 巻: 6
  • DOI: 10.1172/jci.insight.147929
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] p53 dysfunction hampers the differentiation and causes the precancerous potency in mouse fallopian tube organoids (2022)
  • 著者名/発表者名: Shimpei Nagai, Kenta Masuda,Tomohiro Tamura,Tomoko Akahane,Tatsuyuki Chiyoda,Yusuke Kobayashi,Kouji Banno,Mamoru Tanaka,Daisuke Aoki
  • 学会等名: 第74回 日本産科婦人科学会学術講演会
• [学会発表] RNA sequencing analysis of ovarian cancer minimal residual disease revealed a metabolic signature that would lead to the development of a new therapeutic strategy (2022)
  • 著者名/発表者名: Kenta Masuda,Ahmed Ashour Ahmed,Tomohiro Tamura,Shimpei Nagai,Yuya Nogami,Kosuke Tsuji,Yusuke Kobayashi,Kouji Banno,Mamoru Tanaka,Daisuke Aoki
  • 学会等名: 第74回 日本産科婦人科学会学術講演会
• [学会発表] Development of a new ovarian cancer mouse model by engineering mouse fallopian tube epithelial organoids (2022)
  • 著者名/発表者名: Shimpei Nagai, Kenta Masuda,Tomohiro Tamura,Keiyo Imaeda,Eiji Sugihara,Juntaro Yamasaki,Yuji Otsuki,Hiroyuki Nobusue,Tatsuyuki Chiyoda,Yusuke Kobayashi,Kouji Banno,Daisuke Aoki,Hideyuki Saya,Osamu Nagano
  • 学会等名: 第81回 日本癌学会学術総会
• [学会発表] MEK inhibition suppresses metastatic progression of KRAS-mutated gastric cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Juntaro Yamasaki,Yuji Otsuki,Kenta Masuda,Hideyuki Saya,Osamu Nagano
  • 学会等名: 第81回 日本癌学会学術総会
• [学会発表] 予後不良卵巣癌の克服を目指した卵巣癌モデルマウスの開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 増田健太,永井晋平,田村友宏,今枝慶蓉,千代田達幸,小林佑介,阪埜浩司,佐谷秀行,永野修,青木大輔
  • 学会等名: 第21回 日本婦人科がん分子標的研究会
• [学会発表] 卵巣漿液性癌細胞株において脂肪酸酸化阻害はオラパリブに対する感受性を増加させる (2021)
  • 著者名/発表者名: 増田 健太、Ahmed Ahmed、永井 晋平、小林 佑介、冨永 英一郎、阪埜 浩司、田中 守、青木 大輔
  • 学会等名: 第73回日本産科婦人科学会
• [学会発表] RRSO検体におけるp53 signatureとSTICの特性に関する検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 赤羽 智子、増田 健太、平沢 晃、小林 佑介、永井 晋平、千代田 達幸、林 茂徳、片岡 史夫、冨永 英一郎、阪埜 浩司、田中 守、青木 大輔
  • 学会等名: 第73回日本産科婦人科学会
• [学会発表] p53 dysfunction hampers the differentiation of mouse fallopian tube organoids (2021)
  • 著者名/発表者名: Nagai S,Masuda K,Tamura T,Otsuki Y,Suina K,Nobusue H,Akahane T,Chiyoda T,Kobayashi Y,Banno K,Aoki D,Saya H,Nagano O
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Investigating minimal residual disease and chemotherapy resistance in ovarian cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Masuda K,Artibani M,Nagai S,Kobayashi Y,Banno K,Saya H,Aoki D,Ahmed AA
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Analysis using a mouse ovarian cancer organoid model reveals cancer heterogeneity and cancer stem-like cell properties (2021)
  • 著者名/発表者名: Tamura T,Masuda K,Nagai S,Otsuki Y,Suina K,Nobusue H,Sampetrean O,Banno K,Aoki D,Saya H,Nagano O
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [図書] Hereditary Ovarian Cancer / Hereditary Breast and Ovarian Cancer:Molecular Mechanism and Clinical Practice (2021)
  • 著者名/発表者名: Masuda K,Satake M,Aoki D
  • 総ページ数: 332
  • 出版者: Springer
  • ISBN: 9789811645211