免疫関連ドライアイにおける眼表面および腸内細菌叢解析を応用した新規治療開発

• 研究課題/領域番号: 20K18394
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分56060:眼科学関連
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 清水 映輔 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任講師 (10793812)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: ドライアイ / 腸内細菌 / GVHD / 自己免疫 / 予防 / オーファン / 移植片対宿主病 / 免疫 / 抗菌薬 / 加齢 / 細胞老化 / 視機能 / Microbiome / 炎症 / 新規治療法開発

研究開始時の研究の概要

本研究は眼表面および腸管の細菌叢 (Microbiome)と眼免疫系の関連性を解き明かし、その病態に応じた眼免疫疾患の新規治療/予防法開発と実用化を目的とする。本申請では、眼免疫疾患の中で代表的な慢性眼移植片対宿主病 (Graft-versus-host disease: GVHD)関連ドライアイにおけるMicrobiomeを応用した疾患機序に基づく新規治療/予防法開発を行う。本申請は医療現場で、対症療法しか存在しないという現状の問題点を、その病態の根本から解決する可能性を秘めたものである。

研究成果の概要

造血幹細胞移植は血液悪性疾患の根治療法であるが、移植片対宿主病（GVHD）が生じる可能性がある。GVHDは、全身の臓器、特に眼において炎症や線維化を引き起こし、日常生活の質や生命予後に影響を及ぼす。従来のGVHD治療法は、ステロイドなどの副作用が強い対症療法が中心である。本研究は、GVHDの自己免疫疾患様病態に焦点を当て、治療法の開発を試みる。近年の研究で、腸内細菌が免疫系に深く関与し、自己免疫疾患において重要な役割を果たしていることが明らかになった。結膜・腸内細菌がGVHD関連ドライアイと大いに関連していると考え、細菌叢の変化を通じた免疫抑制でGVHDを治療する新規アプローチを提案する。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、病態に基づいた新規治療法の開発に注目し、その学術的な特色を発揮しています。特に、移植片対宿主病（GVHD）の合併症に対する治療という未開拓の領域において、病態に直接作用する治療法の開発を試みています。GVHDモデルにおいて、GM（グラム陰性菌）の経口投与によりGVHDの表現型が改善されることが確認されました。これは、新規かつ臨床的に有用な治療戦略として認識されており、2022年度にはそのエビデンスが公表されました。新規治療法の開発は、副作用の少ない病態に基づいた治療法を提供し、学術的にも貢献する可能性があると考えられます。

研究成果

• [雑誌論文] Biomarkers enable prediction of tacrolimus resistance in patients with severe allergic conjunctivitis (2022)
  • 著者名/発表者名: Okada Naoko、Yazu Hiroyuki、Shimizu Eisuke、Fukagawa Kazumi、Nunomura Satoshi、Saito Hirohisa、Matsumoto Kenji、Kawaguchi Atsushi、Izuhara Kenji、Fujishima Hiroshi
  • 雑誌名: Allergy 巻: 78 号: 1 ページ: 319-321
  • DOI: 10.1111/all.15535
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multicenter prospective validation study for international chronic ocular graft-versus-host disease consensus diagnostic criteria. (2022)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Y, Dana R, Kim S, Jain S, Rosenblatt MI, Perez VL, Clayton JA, Alves M, Rocha EM, Amparo F, Seo KY, Wang Y, Shen J, Oh JY, Vanathi M, Nair S, Na KS, Riemens A, Sippel K, Soifer M, Wang S, Trindade M, Kim MK, Yoon CH, Yagi R, Hiratsuka R, Ogawa M, Shimizu E, Sato Y, Pflugfelder S, Tsubota K.
  • 雑誌名: The Ocular Surface 巻: 26 ページ: 200-208
  • DOI: 10.1016/j.jtos.2022.09.002
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Positive Effects of Oral Antibiotic Administration in Murine Chronic Graft-Versus-Host Disease. (2021)
  • 著者名/発表者名: Sato S, Shimizu E, He J, Ogawa M, Asai K, Yazu H, Rusch R, Yamane M, Yang F, Fukuda S, Kawakami Y, Tsubota K, Ogawa Y.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 22 号: 7 ページ: 374-374
  • DOI: 10.3390/ijms22073745
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Gut microbiota promotes chronic ocular graft-versus-host disease (cGVHD) through cellular senescence. (2021)
  • 著者名/発表者名: Shinri Sato , Eisuke Shimizu , Shinji Fukuda , Yoko Ogawa , Kazuo Tsubota
  • 学会等名: The Association for Research in Vision and Ophthalmology 2021
  • 国際学会