ジカウイルスの細胞侵入能を規定するアミノ酸の同定と神経変性疾患の増悪機序の解明

• 研究課題/領域番号: 20K18482
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分57020:病態系口腔科学関連
• 研究機関: 大分大学
• 研究代表者: 神山 長慶 大分大学, 医学部, 准教授 (50756830)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: ジカウイルス / 多発性硬化症 / EAE / ケモカイン / SRIPs / 神経変性疾患

研究開始時の研究の概要

ジカ熱を引き起こすジカウイルスは、アフリカで単離され、アジアを経由する間に変異が起こり世界中に広がった。近年、ブラジルやプエルトリコにおけるジカウイルスの大流行では小頭症やギランバレー症候群などの神経変性疾患への関与が問題となった。
ジカウイルスはアフリカ株とアジア株に分類される。我々はアフリカ株が培養細胞への高い侵入能を有し、マウスの神経変性疾患を増悪させることを見出した。 本研究では両株間のアミノ酸配列のわずかな違いを手掛かりに、ジカウイルスの細胞侵入能を規定するアミノ酸を同定する。さらに、ジカウイルスが免疫応答に及ぼす影響に着目して神経変性疾患を増悪させる分子機構を解明する。

研究成果の概要

ジカウイルスはアフリカ株、アジア株の2系統に大別される。我々は人工的ウイルス様粒子SRIPsを用いることで、アフリカ株がアジア株に比べて宿主細胞への侵入能が高いことを明らかにした。さらに、両株間のエンベロープ領域の1つのアミノ酸の違いがこの侵入能の差を規定することを明らかにした。
我々は神経変性疾患の1つである多発性硬化症のマウスモデルであるEAEがジカウイルス感染によって増悪化することを見出した。さらに、ジカウイルスが中枢神経系のアストロサイトに感染すると病原性Th17細胞を中枢神経系に遊走させるためのケモカインが産生されることがこの増悪化の原因であることを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

近年、プエルトリコやブラジルなどでジカウイルス感染症の大流行がおこり、それぞれギラン・バレー症候群、小頭症などの神経変性疾患との関連が報告され、国際的な問題となった。しかしながら、現在においても有効な治療薬やワクチンが存在しない。
我々はジカウイルスの宿主細胞に対する侵入能を規定するエンベロープタンパクのアミノ酸を同定した。さらに、ジカウイルス感染が多発性硬化症のマウスモデルEAEの病態を増悪化させることを見出し、その増悪化メカニズムを明らかにした。これら知見はジカウイルス感染の予防薬や感染に伴う神経変性疾患の新たな治療法の開発に繋がることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Acute Cholecystitis Associated with Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis That Responded to Glucocorticoid Therapy (2023)
  • 著者名/発表者名: Ozaka Sotaro、Kodera Takamoto、Tsutsumi Koshiro、Fukuda Masahide、Iwao Masao、Hirashita Yuka、Takahashi Haruhiko、Fukuda Kensuke、Okamoto Kazuhisa、Arakawa Mie、Ogawa Ryo、Endo Mizuki、Mizukami Kazuhiro、Okimoto Tadayoshi、Kamiyama Naganori、Kodama Masaaki、Kobayashi Takashi、Murakami Kazunari
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 62 号: 10 ページ: 1501-1506
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.0437-22
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2023-05-15
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] GM-CSF-producing CCR2+ CCR6+ Th17 cells are pathogenic in dextran sodium sulfate-induced colitis model in mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Ariki Shimpei、Ozaka Sotaro、Sachi Nozomi、Chalalai Thanyakorn、Soga Yasuhiro、Fukuda Chiaki、Kagoshima Yomei、Ekronarongchai Supanuch、Mizukami Kazuhiro、Kamiyama Naganori、Murakami Kazunari、Kobayashi Takashi
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 28 号: 4 ページ: 267-276
  • DOI: 10.1111/gtc.13008
  • 査読あり
• [雑誌論文] CCL20/CCR6 chemokine signaling is not essential for pathogenesis in an experimental autoimmune encephalomyelitis mouse model of multiple sclerosis (2023)
  • 著者名/発表者名: Sachi Nozomi、Kamiyama Naganori、Saechue Benjawan、Ozaka Sotaro、Dewayani Astri、Ariki Shimpei、Chalalai Thanyakorn、Soga Yasuhiro、Fukuda Chiaki、Kagoshima Yomei、Ekronarongchai Supanuch、Kobayashi Takashi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 641 ページ: 123-131
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.11.088
  • 査読あり
• [雑誌論文] Saireito, a Japanese herbal medicine, alleviates leaky gut associated with antibiotic-induced dysbiosis in mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Ozaka S、Sonoda A、Ariki S、Minata M、Kamiyama N、Hidano S、Sachi N、Ito K、Kudo Y、Dewayani A、Chalalai T、Ozaki T、Soga Y、Fukuda C、Mizukami K、Ishizawa S、Nishiyama M、Fujitsuka N、Mogami S、Kubota K、Murakami K、Kobayashi T
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 17 号: 6 ページ: e0269698-e0269698
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0269698
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TRAF6 signaling pathway in T cells regulates anti-tumor immunity through the activation of tumor specific Th9 cells and CTLs (2022)
  • 著者名/発表者名: Dewayani Astri、Kamiyama Naganori、Sachi Nozomi、Ozaka Sotaro、Saechue Benjawan、Ariki Shimpei、Goto Mizuki、Chalalai Thanyakorn、Soga Yasuhiro、Fukuda Chiaki、Kagoshima Yomei、Maekawa Yoichi、Kobayashi Takashi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 613 ページ: 26-33
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.04.125
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comprehensive lipidomics of lupus-prone mice using LC-MS/MS identifies the reduction of palmitoylethanolamide that suppresses TLR9-mediated inflammation. (2022)
  • 著者名/発表者名: Ozaki T, Kamiyama N, Saechue B, Soga Y, Gotoh R, Nakayama T, Fukuda C, Dewayani A, Chalalai T, Ariki S, Ozaka S, Sonoda A, Hirose H, Gendo Y, Noguchi K, Sachi N, Hidano S, Maeshima K, Gotoh K, Masaki T, Ishii K, Osada Y, Shibata H, Kobayashi T
  • 雑誌名: Genes Cells. 巻: 27 号: 7 ページ: 493-504
  • DOI: 10.1111/gtc.12944
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Analysis of the Prevalence and Species of <i>Anisakis</i> nematode in Sekisaba, <i>Scomber japonicus</i> Caught in Coastal Waters off Saganoseki, Oita in Japan (2021)
  • 著者名/発表者名: Hidano Shinya、Mizukami Kazuhiro、Yahiro Takaaki、Shirakami Kohei、Ito Hideyuki、Ozaka Sotaro、Ariki Shimpei、Saechue Benjawan、Dewayani Astri、Chalalai Thanyakorn、Soga Yasuhiro、Goto Mizuki、Sonoda Akira、Ozaki Takashi、Sachi Nozomi、Kamiyama Naganori、Nishizono Akira、Murakami Kazunari、Kobayashi Takashi
  • 雑誌名: Japanese Journal of Infectious Diseases 巻: 74 号: 5 ページ: 387-391
  • DOI: 10.7883/yoken.JJID.2020.859
  • NAID: 130008090913
  • ISSN: 1344-6304, 1884-2836
  • 年月日: 2021-09-30
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Protease inhibitory activity of secretory leukocyte protease inhibitor ameliorates murine experimental colitis by protecting the intestinal epithelial barrier (2021)
  • 著者名/発表者名: Ozaka S, Sonoda A, Ariki S, Kamiyama N, Hidano S, Sachi N, Ito K, Kudo Y, Minata M, Saechue B, Dewayani A, Chalalai T, Soga Y, Takahashi Y, Fukuda C, Mizukami K, Okumura R, Kayama H, Murakami K, Takeda K, Kobayashi T.
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 26 号: 10 ページ: 807-822
  • DOI: 10.1111/gtc.12888
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of a portable reverse transcription loop‐mediated isothermal amplification system to detect the E1 region of Chikungunya virus in a cost‐effective manner (2020)
  • 著者名/発表者名: Saechue Benjawan、Kamiyama Naganori、Fukuda Chiaki、Watanabe Kei、Soga Yasuhiro、Goto Mizuki、Dewayani Astri、Ariki Shimpei、Hirose Haruna、Ozaka Sotaro、Sachi Nozomi、Hidano Shinya、Shirin Tahmina、Mondal Dinesh、Murakami Kazunari、Kobayashi Takashi
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 9 号: 9 ページ: 615-625
  • DOI: 10.1111/gtc.12797
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Functional analysis of chemokine receptor CCR2 in a murine congenital toxoplasmosis model (2023)
  • 著者名/発表者名: Naganori Kamiyama, Nozomi Sachi, Sotaro Ozaka, Shimpei Ariki, Thanyakorn Chalalai, Yasuhiro Soga, Chiaki Fukuda, Yomei Kagoshima, Supanuch Ekronarongchai, Masahiro Yamamoto, Takashi Kobayashi
  • 学会等名: 第15回寄生虫感染免疫研究会
• [学会発表] Zika virus induces pathogenic T cell-attracting chemokines in the central nervous system and exacerbates experimental autoimmune encephalomyelitis (2022)
  • 著者名/発表者名: Naganori Kamiyama, Thanyakorn Chalalai, Sotaro Ozaka, Shimpei Ariki, Yomei Kagoshima, Nozomi Sachi, Takashi Kobayashi
  • 学会等名: 第51回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] ケモカイン受容体 CCR2 のトキソプラズマ垂直感染に対する機能 (2022)
  • 著者名/発表者名: 神山 長慶, THANYAKORN CHALALAI, 佐知 望美, 小坂 聡太郎, 有木 晋平, 曽我 泰裕, 鹿子嶋 洋明, SUPANUCH EKRONARONGCHAI, 小林 隆志
  • 学会等名: 第74回 日本寄生虫学会 南日本支部大会
• [学会発表] Zika virus (ZIKV) induces pathogenic T cells-attracting chemokines in a TRAF6 signaling-dependent manner in astrocyte, and exacerbates EAE (2021)
  • 著者名/発表者名: Naganori Kamiyama
  • 学会等名: Joint Symposium & Workshop: Uniersitas AIRLANGGA and OITA University
  • 国際学会
• [学会発表] Zika virus infection exacerbates Experimental Autoimmune Encephalomyelitis (2021)
  • 著者名/発表者名: Naganori Kamiyama, Benjawan Saechue, Astri Dewayani, Chalalai Thanyakorn, Sotaro Ozaka, Shimpei Ariki, Chiaki Fukuda, Yasuhiro Soga, Mizuki Minata, Nozomi Sachi, Shinya Hidano, Takashi Kobayashi
  • 学会等名: International Meeting_the 3rd Chulalongkorn-Oita University Joint Mini-Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] Zika virus induces Th17 cell-attracting chemokines in the central nervous system and exacerbates neurological disorders (2021)
  • 著者名/発表者名: Naganori Kamiyama, Benjawan Saechue, Astri Dewayani, Chalalai Thanyakorn, Sotaro Ozaka, Shimpei Ariki, Chiaki Fukuda, Yasuhiro Soga, Mizuki Minata, Nozomi Sachi, Shinya Hidano, Takashi Kobayashi
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Zika virus induces Th17 cell-attracting chemokines in the central nervous system and exacerbates experimental autoimmune encephalomyelitis (2021)
  • 著者名/発表者名: Naganori Kamiyama, Benjawan Saechue, Astri Dewayan, Thanyakorn Chalalai, Yasuhiro Soga, Chiaki Fukuda, Sotaro Ozaka, Shimpei Ariki, Nozomi Sachi, Shinya Hidano, Takashi Kobayashi
  • 学会等名: 第14回寄生虫感染免疫研究会
• [学会発表] DSS腸炎モデルを用いたSLPIの結腸における生理的機能の解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 小坂聡太郎, 有木晋平, 園田光, 神山長慶, 飛彈野真也, 水上一弘, 小林隆志, 村上和成
  • 学会等名: 第28回日本消化器関連学会週間(JDDW) 第62回日本消化器病学会大会
• [学会発表] TRAF6 Signaling in Th9 cells Regulates Anti-Tumor Immune Response (2020)
  • 著者名/発表者名: Astri Dewayani, Naganori Kamiyama, Shinya Hidano, Nozomi Sachi, Sotaro Ozaka, Shimpei Ariki, Benjawan Saechue, Mizuki Goto, Yasuhiro Soga, Thanyakorn Chalalai, Takashi Kobayashi
  • 学会等名: 第43回日本分子生物学会年会
• [学会発表] TRAF6 promotes the migration of Th17 cells into the CNS by regulating CCR6 expression in experimental autoimmune encephalomyelitis mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Naganori Kamiyama, Benjawan Saechue, Astri Dewayani, Chalalai Thanyakorn, Sotaro Ozaka, Shinpei Ariki, Yasuhiro Soga, Mizuki Goto, Nozomi Sachi, Shinya Hidano, Takashi Kobayashi
  • 学会等名: 第43回日本分子生物学会年会