| 研究課題/領域番号 |
20K18537
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分57030:保存治療系歯学関連
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| 研究機関 | 広島大学 |
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研究代表者 |
濱本 結太 広島大学, 病院(歯), 助教 (00848476)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
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| キーワード | 関節リウマチ / シトルリン化 / Porphyromonas gingivalis / PAD / ACPA / 腸内細菌叢移植 / 腸内細菌叢 / Th17 / CAR-Treg |
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| 研究開始時の研究の概要 |
歯周組織に感染したPorphyromonas gingivalis（Pg）は、樹状細胞に認識された後、T細胞へ抗原提示され、T細胞活性化を引き起こす。この免疫応答の異常な活性化が、関節リウマチ（RA)の病態悪化へ繋がると考えられる。一方、Tregは樹状細胞によるT細胞活性化を抑制する。ここで、特定の抗原を認識するキメラ抗原受容体（CAR）に着目した。本研究は、Pgを直接認識するCARを導入したCAR-Tregが、樹状細胞の抗原提示から独立して、直接Pgを認識することで活性化し、Pg感染による異常な免疫応答を抑制した結果、RAの臨床症状を改善させること明らかにする。
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| 研究実績の概要 |
関節リウマチ（RA）はシトルリン化したタンパク質に対する自己抗体（ACPA）に関連した、関節の骨破壊を伴う自己免疫疾患である。たんぱくのシトルリン化に関わる酵素として、peptidylarginine deiminase（PAD）がある。PADは生体内の多くの組織に発現しているほか、代表的な歯周病原細菌であるPorphyromonas gingivalis（Pg）がPADを有する唯一の細菌として知られており、Pg感染を伴う歯周病とRAとの関連が示唆されている。また喫煙などの環境因子も組織のシトルリン化を引き起こし、RA発症の先立ったACPA産生の足場となっていることが報告されている。そこで、RAモデルマウスであるSKGマウスを用いて、PgがもつPADが関節炎発症にどのように影響しているか、また、ACPA産生の足場となっている可能性を明らかにすることを目的として研究を行った。
Pgを口腔感染させたSKGマウスは歯槽骨の吸収を引き起こし、非感染マウスと比較して早期から激しい関節炎を呈した。また、腸内細菌叢が変化し、炎症性のマーカーの上昇とシトルリン化タンパクの発現亢進を認めた。
また、Pg感染により変化した腸内細菌叢を糞便移植（FMT）によりPg非感染マウスに再現すると、直接的なPg感染のない同群において激し関節炎を呈した。
更に、PADをもつワイルドタイプのPg（WT）とPADをノックアウトしたPg（⊿PAD）をSKGマウスに感染させ、それぞれの群で関節炎の程度、歯周炎症の程度、各組織におけるシトルリン化たんぱくの量、血清中のACPAの量を比較検討した。その結果、WT群で増悪した関節炎や歯周炎は、⊿ＰＡＤ群ではマイルドに抑制された。更に歯周組織、関節組織、腸管組織中のシトルリン化蛋白量もＷＴ群で上昇し、⊿ＰＡＤ群では上昇を認めなかった。血清中のＡＣＰＡ量も同様の結果を示した。
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