| 研究課題/領域番号 |
20K18906
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分58020:衛生学および公衆衛生学分野関連:実験系を含む
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| 研究機関 | 京都府立医科大学 |
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研究代表者 |
小野 寿子 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任助教 (50827326)
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| 研究期間 (年度) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | 遺伝性乳がん卵巣がん症候群 / p21 / BRCA / p53 / がん予防 / chemoprevention / 一次予防 / 遺伝性乳がん・卵巣がん / HBOC |
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| 研究開始時の研究の概要 |
近年のゲノム医療の発展により、遺伝性乳がん・卵巣がん症候群（HBOC)と診断される方は増加している。生殖細胞系列BRCA1/2遺伝子に生まれながらの変異があれば、高率に乳癌や卵巣癌などに罹患することから、適切な医療介入が必要とされる。一方、発症を予防する薬物療法の開発は進んでいない。あらかじめ乳癌や卵巣癌などになりやすい体質であると判明して不安を抱えている方こそ、発症を予防する一次予防の対象であり、可能な限り副作用の少ない薬物治療による積極的な予防的介入を行うことが望ましい。
本研究では、HBOCの一次予防薬の開発を目的として、既存の薬物や低分子化合物の中で有効なものがあるかを探求したい。
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| 研究実績の概要 |
昨年度まで行ってきたp21発現上昇スクリーニング実験の結果、未発症HBOCの方の予防薬候補として、トポイソメラーゼ阻害剤TeniposideとCamptotheci、ニューモシスチス肺炎の治療薬Pentamidine isethionateと抗リウマチ薬Auranofinの4つがあげられた。近年の報告（Communications Biology 2020;3:578）からBRCAのtwo hitが起こる際にp53変異も起こることが示されており、やはりp53の下流のp21の発現を上昇させながらもBRCAの発現を低下させない薬剤が好ましいと考え、再現性の結果などからもっとも有効な予防薬としてはTeniposideとCamptotheciであると考えられた。当初の予定では、In Cell Analyzerを用いて微細な毒性を高感度かつ定量的に検証する予定であったが、候補薬がいずれもがんの治療薬としての有効性は確立されて、副作用についても知られているため、予防薬としてがん未発症者に対してこれらの抗癌剤を使用するのは現実的ではないと考えられた。
続いて、スクリーニングにおいて2次予防薬として確立しているPARP阻害剤olaparibもp21を上げる薬剤であることが見出されたことから、p21の発現を増強し、olaparibと併用効果のある薬剤を検討した結果、分子標的薬、降圧薬（Ca blocker）、抗菌薬2つの４つがあげられた。併用効果におけるp21の上乗せがあるかという観点から分子標的薬Xがもっとも有効な併用薬の候補と考え、他の乳癌セルラインにおける併用効果を検討した。その結果、p21の上乗せ効果を認めるものの併用効果のphenotypeとしてG2/M期arrest、apoptosisとセルラインによって異なることが判明し、現在、分子の動きについて検討中である。
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