健康長寿実現に向けた、レトログレードシグナルに基づくカロリー制限模倣戦略の提案

• 研究課題/領域番号: 20K19686
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分59040:栄養学および健康科学関連
• 研究機関: 東京理科大学
• 研究代表者: 小林 正樹 東京理科大学, 薬学部生命創薬科学科, 講師 (30795612)
• 研究期間 (年度): 2020-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2020年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: カロリー制限 / ミトコンドリア / PGC-1α / MIPEP / 白色脂肪組織 / レトログレードシグナル

研究開始時の研究の概要

申請者は、健康寿命延伸効果を有するカロリー制限が白色脂肪組織においてミトコンドリア関連因子MIPEPとPGC-1αを誘導することを明らかとしてきた。さらにこの両者の共過剰発現は、脂肪細胞分化を抑制した。この表現型の本態に迫るべく、本研究では「ミトコンドリア変化→核内制御」というレトログレードシグナルに着目し、このシグナルを担う因子の同定、および動物でのMIPEPとPGC-1α共過剰発現に伴う形質変化を解析する。

研究成果の概要

申請者は抗老化・寿命延伸効果を示すカロリー制限（CR: Caloric Restriction）により脂肪細胞において発現誘導されるミトコンドリア関連因子として、MIPEPとPGC-1αを同定した。本研究は、両者がミトコンドリアでの変化を起点として核内の転写制御に影響を及ぼすレトログレードシグナルを介して、CRによる脂肪細胞の質の改善に関与するという仮説に取り組み、その一部を明らかとした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

CR による抗老化作用は、人類にとって魅力的なものであるが、実際に実験動物で行われているような長期間のCR を実践することは難しい。それゆえ、その作用の分子メカニズムの模倣は健康寿命延伸の有効な戦略である。本研究の成果により、CR模倣の候補分子といえるMIPEPとPGC-1αの脂肪細胞機能への実際の寄与を明らかにするとともに、ミトコンドリアを起点とする新たな脂肪細胞の質的制御の一端を提唱することができた。

研究成果

• [雑誌論文] Long-Term Dietary Taurine Lowers Plasma Levels of Cholesterol and Bile Acids (2022)
  • 著者名/発表者名: Tagawa Ryoma、Kobayashi Masaki、Sakurai Misako、Yoshida Maho、Kaneko Hiroki、Mizunoe Yuhei、Nozaki Yuka、Okita Naoyuki、Sudo Yuka、Higami Yoshikazu
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 23 号: 3 ページ: 1793-1793
  • DOI: 10.3390/ijms23031793
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prolonged caloric restriction ameliorates age-related atrophy in slow and fast muscle fibers of rat soleus muscle (2021)
  • 著者名/発表者名: Yuhei Mizunoe, Masaki Kobayashi, Hiroki Saito, Akifumi Goto, Ryota Migitaka, Kumi Miura, Naoyuki Okita, Yuka Sudo, Ryoma Tagawa, Miki Yoshida, Ai Umemori, Yoshimi Nakagawa, Hitoshi Shimano, Yoshikazu Higami
  • 雑誌名: Experimental gerontology 巻: 154 ページ: 111519-111519
  • DOI: 10.1016/j.exger.2021.111519
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Contribution of PGC-1α to Obesity- and Caloric Restriction-Related Physiological Changes in White Adipose Tissue (2021)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Masaki、Deguchi Yusuke、Nozaki Yuka、Higami Yoshikazu
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 22 号: 11 ページ: 6025-6025
  • DOI: 10.3390/ijms22116025
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] リソソームによる脂肪細胞の質の制御とミトコンドリア機能との関係 (2021)
  • 著者名/発表者名: 水之江 雄平、小林 正樹、樋上 賀一、島野 仁
  • 雑誌名: 基礎老化研究 巻: 45 ページ: 31-37
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mitochondrial Unfolded Protein Responses in White Adipose Tissue: Lipoatrophy, Whole-Body Metabolism and Lifespan (2021)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Masaki、Nezu Yuichiro、Tagawa Ryoma、Higami Yoshikazu
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 22 号: 6 ページ: 2854-2854
  • DOI: 10.3390/ijms22062854
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Trehalose induces SQSTM1/p62 expression and enhances lysosomal activity and antioxidative capacity in adipocytes (2020)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Masaki、Yasukawa Hiromine、Arikawa Tomoya、Deguchi Yusuke、Mizushima Natsumi、Sakurai Misako、Onishi Shoichi、Tagawa Ryoma、Sudo Yuka、Okita Naoyuki、Higashi Kyohei、Higami Yoshikazu
  • 雑誌名: FEBS Open Bio 巻: 11 号: 1 ページ: 185-194
  • DOI: 10.1002/2211-5463.13055
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Srebp-1c/Fgf21/Pgc-1α Axis Regulated by Leptin Signaling in Adipocytes?Possible Mechanism of Caloric Restriction-Associated Metabolic Remodeling of White Adipose Tissue (2020)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Masaki、Uta Seira、Otsubo Minami、Deguchi Yusuke、Tagawa Ryoma、Mizunoe Yuhei、Nakagawa Yoshimi、Shimano Hitoshi、Higami Yoshikazu
  • 雑誌名: Nutrients 巻: 12 号: 7 ページ: 2054-2054
  • DOI: 10.3390/nu12072054
  • NAID: 120007147861
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The effects of teneligliptin on lipid profile: A prospective study for comparison of biomarkers before and after a meal (2020)
  • 著者名/発表者名: Tomonaga Osamu, Kobayashi Masaki, Tagawa Ryoma, Higami Yoshikazu
  • 雑誌名: Journal of Endocrinology and Metabolism 巻: 10 ページ: 79-88
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nutlin-3a suppresses poly (ADP-ribose) polymerase 1 by mechanisms different from conventional PARP1 suppressors in a human breast cancer cell line (2020)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Masaki、Ishizaki Yuka、Owaki Mika、Matsumoto Yoko、Kakiyama Yuri、Hoshino Shunsuke、Tagawa Ryoma、Sudo Yuka、Okita Naoyuki、Akimoto Kazunori、Higami Yoshikazu
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 11 号: 18 ページ: 1653-1665
  • DOI: 10.18632/oncotarget.27581
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 脂肪組織におけるオートファジー (2020)
  • 著者名/発表者名: 田川亮真、小林正樹、樋上賀一
  • 雑誌名: BIO Clinica 巻: 35 ページ: 23-27
• [学会発表] ミトコンドリアシグナルペプチターゼMIPEPの脂肪組織特異的欠損マウスの解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 小林正樹、野崎優香、樋上賀一
  • 学会等名: 第42回日本肥満学会
• [学会発表] ミトコンドリアシグナルペプチダーゼMIPEPの脂肪組織特異的欠損マウスの解析 -新たなミトコンドリアストレスモデルの可能性- (2021)
  • 著者名/発表者名: 小林正樹、野崎優香、樋上賀一
  • 学会等名: 第20回ミトコンドリア学会年会
• [学会発表] 白色脂肪組織におけるカロリー制限に伴う代謝リモデリング (2021)
  • 著者名/発表者名: 小林正樹、樋上賀一
  • 学会等名: 第94回生化学会大会
• [学会発表] Analysis of adipocyte-specific mitochondrial intermediate peptidase(MIPEP) knockout mice ～The possibility as a novel mitochondrial stress model～ (2021)
  • 著者名/発表者名: Masaki Kobayashi, Takumi Narita, Yoshikazu Higami
  • 学会等名: 第44回日本基礎老化学会大会
• [学会発表] A mechanism of upregulation of a mitokine GDF15 in adipose-sepecific Mipep knockout mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Shota Ayabe, Masaki Kobayashi, Yoshikazu Higami
  • 学会等名: 第44回日本基礎老化学会大会
• [学会発表] Comprehensive analysis of gene expression in mitochondrial intermediated peptidase (Mipep)-deficient white adipose tissue (2021)
  • 著者名/発表者名: Miku Yokoyama, Masaki Kobayashi, Yuhei Mizunoe, Hitoshi Shimano, Yoshikazu Higami
  • 学会等名: 第44回日本基礎老化学会大会
• [学会発表] Involvement of transcription factor PARIS on mitochondrial regulation in obese white adipose tissue (2021)
  • 著者名/発表者名: Takuro Hirata, Masaki Kobayashi, Ryoichi Mori, Isao Shimokawa, Yoshikazu Higami
  • 学会等名: 第44回日本基礎老化学会大会
• [学会発表] Regulation of mitochondrial intermediate peptidase (MIPEP) substrates by mitochondrial proteases (2021)
  • 著者名/発表者名: Masanari Furuya, Masaki Kobayashi, Yoshikazu Higami
  • 学会等名: 第44回日本基礎老化学会大会