新規NAD代謝経路の発見。老化制御と治療への展開

• 研究課題/領域番号: 20K20655
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 超高齢社会研究
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 中川 崇 富山大学, 学術研究部医学系, 教授 (40610374)
• 研究期間 (年度): 2020-07-30 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2022年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2021年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2020年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: NAD+ / 老化 / 代謝 / NAD / Aging / NR / BST1 / 抗老化 / エネルギー代謝

研究開始時の研究の概要

NAD（ニコチンアミドジヌクレオチド）は補酵素として様々なエネルギー代謝の制御に関与しているだけでなく，ポリADPリボシル化酵素PARPや抗老化分子サーチュインの基質として，遺伝子発現，ストレス応答などを介して老化を制御していると考えられている。NADの合成経路にはアミド体を介する経路と脱アミド体を介する経路があり，それらは独立してNAD合成を行っていると考えられていたが，申請者はこの2つの合成経路を繋ぐ新規のNAD合成経路を発見した。本研究計画では，この新規NAD代謝経路が様々な老化関連疾患にどの様に関与しているのか解明し，抗老化における役割について検証する。

研究成果の概要

NAD（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）は老化制御因子の一つとして考えられており、NAD前駆体を用いたNAD補充療法は抗加齢の手段として近年非常に注目を浴びている。我々は、NAD前駆体としてヌクレオシド体であるニコチンアミドリボシド（NR）を用いて、生体内でのNRからNADの合成系について解析を行い、アミド体と脱アミド体の経路の関係性について解析した。その結果、CD38のパラログであるBST1（CD157）がNRに対する分解活性、塩基交換活性をもち、さらに腸内細菌、BST1を介した新規NAD合成経路がアミド体と脱アミド体の経路を結んでいることを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

NAD（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）は老化制御因子の一つとして近年非常に注目を浴びている。NADの合成経路にはアミド体を介する経路と脱アミド体を介する経路があり，それらは独立してNAD合成を行っていると考えられていた。我々は、NAD前駆体としてヌクレオシド体であるニコチンアミドリボシド（NR）を用いて、生体内でのNRからNADの合成系について解析を行い、アミド体と脱アミド体をつなぐ新たな代謝経路を発見した。本成果はNAD前駆体を用いたNAD補充療法の発展に寄与するものであり、さらなる効率良い抗老化法確立に役立つと考えられる。

研究成果

• [国際共同研究] University of South Alabama(米国)
• [雑誌論文] Blood levels of nicotinic acid negatively correlate with hearing ability in healthy older men (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa-Nagahama Yoshiko、Igarashi Masaki、Miura Masaomi、Kashiwabara Kosuke、Yaku Keisuke、Fukamizu Yuichiro、Sato Toshiya、Sakurai Takanobu、Nakagawa Takashi、Kadowaki Takashi、Yamauchi Toshimasa
  • 雑誌名: BMC Geriatrics 巻: 23 号: 1 ページ: 97-97
  • DOI: 10.1186/s12877-023-03796-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nmnat3 deficiency in hemolytic anemia exacerbates malaria infection (2022)
  • 著者名/発表者名: Mahmood Arshad、Yaku Keisuke、Hikosaka Keisuke、Gulshan Maryam、Inoue Shin-ichi、Kobayashi Fumie、Nakagawa Takashi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 637 ページ: 58-65
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.11.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of hepatic Nmnat1 has no impact on diet-induced fatty liver disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Iqbal Tooba、Nawaz Allah、Karim Mariam、Yaku Keisuke、Hikosaka Keisuke、Matsumoto Michihiro、Nakagawa Takashi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 636 ページ: 89-95
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.10.072
  • 査読あり
• [雑誌論文] Depletion of CD206+ M2-like macrophages induces fibro-adipogenic progenitors activation and muscle regeneration (2022)
  • 著者名/発表者名: Nawaz Allah et al.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 13 号: 1 ページ: 7058-7058
  • DOI: 10.1038/s41467-022-34191-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Food odor perception promotes systemic lipid utilization (2022)
  • 著者名/発表者名: Tsuneki Hiroshi, Sugiyama Masanori, Ito Toshihiro, Sato Kiyofumi, Matsuda Hiroki, Onishi Kengo, Yubune Koharu, Matsuoka Yukina, Nagai Sanaka, Yamagishi Towa, Maeda Takahiro, Honda Kosuke, Okekawa Akira, Watanabe Shiro, Yaku Keisuke, et al.
  • 雑誌名: Nature Metabolism 巻: 4 号: 11 ページ: 1514-1531
  • DOI: 10.1038/s42255-022-00673-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Oral Administration of Nicotinamide Mononucleotide Is Safe and Efficiently Increases Blood Nicotinamide Adenine Dinucleotide Levels in Healthy Subjects (2022)
  • 著者名/発表者名: Okabe Keisuke、Yaku Keisuke、Uchida Yoshiaki、Fukamizu Yuichiro、Sato Toshiya、Sakurai Takanobu、Tobe Kazuyuki、Nakagawa Takashi
  • 雑誌名: Frontiers in Nutrition 巻: 9 ページ: 868640-868640
  • DOI: 10.3389/fnut.2022.868640
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Orotic acid protects pancreatic β cell by p53 inactivation in diabetic mouse model. (2021)
  • 著者名/発表者名: Fushimura Y, Hoshino A, Furukawa S, Nakagawa T, Hino T, Taminishi S, Minami Y, Urata R, Iwai-Kanai E, Matoba S.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 31 ページ: 195-199
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.10.060
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Astaxanthin, a Marine Carotenoid, Maintains the Tolerance and Integrity of Adipose Tissue and Contributes to Its Healthy Functions. (2021)
  • 著者名/発表者名: Nawaz A, Nishida Y, Takikawa A, Fujisaka S, Kado T, Aminuddin A, Bilal M, Jeelani I, Rahil AM, Nishimura A, Kuwano T, Watanabe Y, Igarashi Y, Okabe K, Saeed A, Manzoor A, Usui I, Yagi K, Nakagawa T, Tobe K.
  • 雑誌名: Nutrients 巻: 13 号: 12 ページ: 4374-4374
  • DOI: 10.3390/nu13124374
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Fate of adipocyte progenitors during adipogenesis in mice fed a high-fat diet (2021)
  • 著者名/発表者名: Bilal M, Nawaz A, Kado T, Rahil Aslam M, Igarashi Y, Nishimura A, Watanabe A, Kuwano T, Liu J, Miwa H, Era T, Ikuta K, Imura J, Yagi K, Nakagawa T, Fujisaka S, Tobe K.
  • 雑誌名: Molecular Metabolism 巻: 54 ページ: 101328-101328
  • DOI: 10.1016/j.molmet.2021.101328
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] BST1 regulates nicotinamide riboside metabolism via its glycohydrolase and base-exchange activities. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yaku K, Palikhe S, Izumi H, Yoshida T, Hikosaka K, Hayat F, Karim M, Iqbal T, Nitta Y, Sato A, Migaud ME, Ishihara K, Mori H, Nakagawa T
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 6767-6767
  • DOI: 10.1038/s41467-021-27080-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Simultaneous Measurement of Amino Acid Enantiomers in Aged Mouse Brain Samples by LC/MS/MS Combined with Derivatization Using Nα-(5-Fluoro-2,4-dinitrophenyl)-l-leucinamide (l-FDLA) (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Taiji、Yaku Keisuke、Nakagawa Takashi
  • 雑誌名: Metabolites 巻: 11 号: 1 ページ: 57-57
  • DOI: 10.3390/metabo11010057
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deletion of the GAPDH gene contributes to genome stability in Saccharomyces cerevisiae (2020)
  • 著者名/発表者名: Hanasaki Miki、Yaku Keisuke、Yamauchi Motohiro、Nakagawa Takashi、Masumoto Hiroshi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 21146-21146
  • DOI: 10.1038/s41598-020-78302-5
  • NAID: 120006980741
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] NAD+ Metabolism Regulates Preadipocyte Differentiation by Enhancing α-Ketoglutarate-Mediated Histone H3K9 Demethylation at the PPARγ Promoter (2020)
  • 著者名/発表者名: Okabe Keisuke、Nawaz Allah、Nishida Yasuhiro、Yaku Keisuke、Usui Isao、Tobe Kazuyuki、Nakagawa Takashi
  • 雑誌名: Frontiers in Cell and Developmental Biology 巻: 8 ページ: 586179-586179
  • DOI: 10.3389/fcell.2020.586179
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Implications of NAD metabolism in pathophysiology and therapeutics for neurodegenerative diseases. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hikosaka K, Yaku K, Okabe K, Nakagawa T.
  • 雑誌名: Nutr Neurosci. 巻: - 号: 5 ページ: 1-17
  • DOI: 10.1080/1028415x.2019.1637504
  • 査読あり
• [学会発表] NAD代謝を標的とした抗老化 (2023)
  • 著者名/発表者名: 中川 崇
  • 学会等名: 第19回ファンクショナルフード学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 13.NAD代謝による老化制御機構 (2023)
  • 著者名/発表者名: 中川 崇
  • 学会等名: 日本農芸化学会2023年度大会
  • 招待講演
• [学会発表] Nicotinamide mononucleotideの体内動態の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 夜久 圭介, Palikhe Sailesh, 中川 崇
  • 学会等名: 第95回日本生化学会大会
• [学会発表] メタボロミクスを用いたNAD代謝の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 中川 崇
  • 学会等名: 第45回日本分子生物学会
  • 招待講演
• [学会発表] NAD代謝による老化制御機構の解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 中川 崇
  • 学会等名: 第45回日本分子生物学会
  • 招待講演
• [学会発表] NAD前駆体ニコチンアミドリボシド（NR）の生体内代謝 (2021)
  • 著者名/発表者名: 中川崇
  • 学会等名: 第 44 回日本基礎老化学会大会
• [学会発表] ニコチンアミドリボシド(NR)の生体内代謝動態 (2021)
  • 著者名/発表者名: 中川崇，夜久圭介，Sailesh Palikhe
  • 学会等名: 日本ビタミン学会大会第 73 回大会
• [学会発表] 抗老化のための NAD 代謝の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 中川崇
  • 学会等名: 日本アミノ酸学会第 15 回学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 効率良いNAD補充療法開発のための生体内NAD代謝動態の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 中川崇
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
• [図書] Aging Mechanisms II, NAD+ Metabolism in Aging (2022)
  • 著者名/発表者名: Palikhe Sailesh、Nakagawa Takashi
  • 総ページ数: 415
  • 出版者: Springer
• [備考] 富山大学医学部分子医科薬理学HP
  • URL: http://www.med.u-toyama.ac.jp/pharma/index.html