| 研究課題/領域番号 |
20K21262
|
|---|
| 研究種目 |
挑戦的研究(萌芽)
|
| 配分区分 | 基金 |
|---|
| 審査区分 |
中区分38:農芸化学およびその関連分野
|
|---|
| 研究機関 | 東北大学 |
|---|
研究代表者 |
門倉 広 東北大学, 多元物質科学研究所, 准教授 (70224558)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2020-07-30 – 2023-03-31
|
| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
|
| 配分額 *注記 |
6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
2021年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
2020年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
|
|---|
| キーワード | 分泌タンパク質 / ジスルフィド結合 / 哺乳動物 / 小胞体 / 物質生産 / 低分子化合物 / 細胞表層タンパク質 / 阻害剤 / シグナル配列 / IL6R / PD-1 / 生合成阻害剤 / 生合成 |
|---|
| 研究開始時の研究の概要 |
近年、疾病の原因になる細胞表層タンパク質に結合し不活化する抗体が、治療薬として実用化されている。しかし、抗体医薬は高価であり、それに代わる低分子化合物の開発が望まれる。最近、既知の抗ウイルス剤のなかに標的タンパク質のシグナル配列に結合し、その生合成を阻害するものが見出された。シグナル配列はタンパク質ごとに異なるため、その阻害剤は特異性が高く有用な治療薬になる可能性がある。本研究では、シグナル配列の機能の低下を検出する鋭敏なレポーター(申請者らが開発)を利用して、疾患の原因となるタンパク質(IL6RとPD-1等)の生合成を特異的に抑制する、革新的な低分子化合物を探索する。
|
| 研究成果の概要 |
本研究では、疾病の原因になるヒト細胞表層タンパク質の生合成を阻害する化合物を探索するための実験系を作成した。そのためには、タンパク質の小胞体への局在化効率の低下を検出する鋭敏なレポーター（研究代表者らが開発）を利用した。パイロットレベルの探索および様々な角度の実験から、レポーターの感度を飛躍的に上昇させるとともに、レポーターの特質を明らかにすることに成功した。これら知見は大規模探索に向けて大きな進展である。更に本研究で作成した実験系を利用した解析から、変異によって脂質異常症の一つである高トリグリセリド血症を引き起こす小胞体膜タンパク質の分子機能の解明に役立つ知見を得ることに成功した。
|
| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
疾病の原因になるヒト細胞表層タンパク質に結合し不活化する抗体は治療薬として有用だが、調製に多大なコストを要する。本研究では、抗体医薬に代わる廉価な低分子化合物を得るための第一歩として、疾病の原因となる細胞表層タンパク質の生合成を特異的に阻害する薬剤を探索するための系の構築を進めた。小規模の探索およびその後の解析から、実験系の効率化と、実験系の特質の解明に成功した。これは、今後の大規模探索に向けて大きな進展である。更に、作成した実験系を使って、変異によって脂質異常症を引き起こすタンパク質の分子機能の解明に役立つ知見を得た。よって、作成した実験系は基礎と応用の両面から有用であることが判明した。
|
