物理刺激（乱流）によるタンパク質分泌機構とその生理的意義の解明

• 研究課題/領域番号: 20K21523
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分49:病理病態学、感染・免疫学およびその関連分野
• 研究機関: 滋賀医科大学
• 研究代表者: 西 英一郎 滋賀医科大学, 医学部, 教授 (30362528)
• 研究期間 (年度): 2020-07-30 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2021年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2020年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
• キーワード: ナルディライジン / 物理刺激 / タンパク質分泌 / 血小板 / ペプチダーゼ / タンパク分泌

研究開始時の研究の概要

生体内においてあらゆる細胞は、周囲の環境から圧力、張力、浸透圧や温度などの物理的刺激を受けている。最近我々は、物理刺激のひとつである乱流がiPS細胞由来巨核球から血小板産生を促進すること、乱流刺激によりナルディライジン（NRDC）という酵素タンパク質の分泌が増えることを明らかにした。本研究では、乱流によって誘導される「NRDC分泌」と「血小板産生」という２つの事象の因果関係、NRDCの酵素活性の血小板産生における役割を明らかにする。

研究成果の概要

圧力、ずり応力、温度などの物理的刺激は、生体内で時間空間的に変化し、様々な恒常性維持に関わっていることが推測される。我々は乱流刺激によりiPS細胞由来巨核球（imMKCL）からナルディライジン（NRDC）分泌が誘導され、NRDCがペプチダーゼ活性依存性に血小板産生を誘導することを明らかにした（Cell 2018）。本研究は、乱流によって誘導される「NRDC分泌」と「血小板産生」の因果関係、ペプチダーゼ活性が寄与する機序を明らかにするため、NRDC欠損imMKCL、巨核球特異的NRDC欠損マウス、ペプチダーゼ不活性型Nrdcノックインマウスの作製を試み、血小板産生などを検討した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

体内の細胞は、常に温度や圧力などの物理的刺激を受けています。これらの刺激を感知する受容体の発見に対して、2021年にノーベル医学生理学賞が授与されましたが、物理的刺激の生理病理学的役割はまだよくわかっていません。私たちは、物理的刺激のひとつである乱流が、NRDCというタンパク質の分泌を増やし、その結果血小板の産生が増えることを見出しました。本研究は、そのくわしいしくみを明らかにし、ひいては血小板減少症の治療につなげることを目的にして行いました。

研究成果

• [雑誌論文] Glycaemia and body weight are regulated by sodium-glucose cotransporter 1 (SGLT1) expression via O-GlcNAcylation in the intestine (2022)
  • 著者名/発表者名: Nishimura Kimihiro、Fujita Yukihiro、Ida Shogo、Yanagimachi Tsuyoshi、Ohashi Natsuko、Nishi Kiyoto、Nishida Atsushi、Iwasaki Yasumasa、Morino Katsutaro、Ugi Satoshi、Nishi Eiichiro、Andoh Akira、Maegawa Hiroshi
  • 雑誌名: Molecular Metabolism 巻: 59 ページ: 101458-101458
  • DOI: 10.1016/j.molmet.2022.101458
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nardilysin in adipocytes regulates UCP1 expression and body temperature homeostasis (2022)
  • 著者名/発表者名: Saijo S, Ohno M, Iwasaki H, Matsuda S, Nishi K, Hiraoka Y, Ide N, Kimura T, Nishi E.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 12 号: 1 ページ: 3449-3449
  • DOI: 10.1038/s41598-022-07379-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deficiency of Nardilysin in the Liver Reduces Serum Cholesterol Levels (2021)
  • 著者名/発表者名: Yasuda Daisuke、Hiraoka Yoshinori、Ohno Mikiko、Nishi Kiyoto、Iwasaki Hirotaka、Kita Toru、Nishi Eiichiro、Kume Noriaki
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 44 号: 3 ページ: 363-371
  • DOI: 10.1248/bpb.b20-00722
  • NAID: 130007993442
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 年月日: 2021-03-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum anti-DIDO1, anti-CPSF2, and anti-FOXJ2 antibodies as predictive risk markers for acute ischemic stroke. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hiwasa T, Wang H, Iwadate Y. et al
  • 雑誌名: BMC Med 巻: 19 号: 1 ページ: 131-131
  • DOI: 10.1186/s12916-021-02001-9
  • NAID: 120007132378
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] MicroRNA-494-3p inhibits formation of fast oxidative muscle fibres by targeting E1A-binding protein p300 in human-induced pluripotent stem cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki Hirotaka、Ichihara Yoshinori、Morino Katsutaro、Lemecha Mengistu、Sugawara Lucia、Sawano Tatsuya、Miake Junichiro、Sakurai Hidetoshi、Nishi Eiichiro、Maegawa Hiroshi、Imamura Takeshi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 1161-1161
  • DOI: 10.1038/s41598-020-80742-y
  • NAID: 120006953800
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Nardilysin controls cardiac sympathetic innervation patterning through regulation of p75 neurotrophin receptor. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ohno M, Nishi K, Hiraoka Y, Niizuma S, Matsuda S, Iwasaki H, Kimura K, and Nishi E
  • 雑誌名: FASEB Journal 巻: 34 号: 9 ページ: 11624-11640
  • DOI: 10.1096/fj.202000604r
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Association between serum anti-ASXL2 antibody levels and acute aschemic stroke, acute myocardial infarction, diabetes mellitus, chronic kidney disease and digestive organ cancer, and their possible association with atherosclerosis and hypertension. (2020)
  • 著者名/発表者名: Li SY, Yoshida Y, Kobayashi E, Adachi A, Iwadate Y, et al.
  • 雑誌名: Int J Mol Med 巻: 46 ページ: 1274-1288
  • DOI: 10.3892/ijmm.2020.4690
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Elevated levels of autoantibodies against DNAJC2 in sera of patients with atherosclerotic diseases (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Y, Zhang XM, Wang H, Machida T, Iwadate Y, et al.
  • 雑誌名: Heliyon 巻: 6 号: 8 ページ: e04661-e04661
  • DOI: 10.1016/j.heliyon.2020.e04661
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Serum anti-LRPAP 1 is a common biomarker for digestive organ cancers and atherosclerotic diseases (2020)
  • 著者名/発表者名: Sumazaki M, Shimada H, Ito M, Shiratori F, Iwadate Y, et al.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 111 号: 12 ページ: 4453-4464
  • DOI: 10.1111/cas.14652
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 多機能プロテアーゼによる心拍数制御機構 (2021)
  • 著者名/発表者名: 大野 美紀子, 松浦 博, 牧山 武, 糀谷 泰彦, 西 清人, 岩崎 広高, 松田 真太郎, 木村 剛, 西 英一郎
  • 学会等名: 第94回日本薬理学会年会
• [学会発表] ナルディライジンによる核内受容体ROR/REV-ERB活性調節機構 (2021)
  • 著者名/発表者名: 平岡義範、古市真唯、鎌田真由子、斉藤沙樹、久米典昭、吉種光、深田吉孝、池田正明、西英一郎
  • 学会等名: 日本薬学会第141年会
• [学会発表] TおよびB細胞のナルディライジンによる抗体産生調節機構の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 茶谷元晴, 茶谷元晴, 藤井貴之, 藤堂景史, 大野美紀子, 西清人, 平田多佳子, 安藤朗, 西英一郎
  • 学会等名: 第26回日本病態プロテアーゼ学会学術集会
• [学会発表] 肝細胞のナルディライジンは褐色脂肪組織の熱産生を制御する (2021)
  • 著者名/発表者名: 西清人, 岩崎広高, 松田真太郎, 松田真太郎, 大野美紀子, 西英一郎
  • 学会等名: 第53回日本動脈硬化学会学術集会
• [学会発表] Metalloprotease nardilysin controls heart rate through the transcriptional regulation of ion channels critical for sinus automaticity (2021)
  • 著者名/発表者名: Ohno M, Matsuura H, Makiyama T, Nishi K, Iwasaki T, Matsuda S, Kita T, Kimura T, and Nishi E.
  • 学会等名: 第31回日本循環薬理学会
• [学会発表] 分岐鎖アミノ酸代謝産物によるピルビン酸代謝制御機構の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 西 清人、西 英一郎、Rong Tian
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 脂肪細胞のNardilysinは細胞における酸素需要および低酸素誘導因子（HIF1-α）シグナルを介してインスリン感受性を制御する (2021)
  • 著者名/発表者名: 松田真太郎、岩﨑広高、西 清人、大野美紀子、西英一郎
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
• [学会発表] ナルディライジンによる核内受容体ROR/REV-ERB活性調節機構の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 平岡義範、古市真唯、村瀬満政、久米典昭、吉種光、深田吉孝、池田正明、西英一郎
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Nardilysin is a Potential Biomarker for the Early Diagnosis of Non-St-Segment Elevation Acute Coronary Syndrome, A Multicenter Prospective Cohort Study, Nardi-ACS Study (2021)
  • 著者名/発表者名: Ohno M, Shiomi H, Yano M, Aizawa T, Nakano Y, Yamagami S, Kato M, Ohya M, Chen P-M, Nagao K, Ando K, Kadota K, Yokomatsu T, Inada T, Kurokawa M, Morimoto T, Kimura T, Nishi E
  • 学会等名: American Heart Association’s annual Scientific Sessions 2021
  • 国際学会
• [学会発表] Nardilysin controls cardiac sympathetic innervation patterning through regulation of p75 neurotrophin receptor (2020)
  • 著者名/発表者名: Ohno M, Nishi K, Hiraoka Y, Niizuma S, Matsuda S, Iwasaki H, Kimura K, and Nishi E
  • 学会等名: 第84回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Metalloprotease nardilysin controls heart rate through the transcriptional regulation of ion channels critical for sinus automaticity (2020)
  • 著者名/発表者名: Ohno M, Matsuura H., Makiyama T., Nishi K., Iwasaki H., Matsuda S., Kita T., Kimura T., and Nishi E.
  • 学会等名: 第84回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Nardilysin in Adipocyte Regulates Adipose Tissue Inflammation and Insulin Sensitivity (2020)
  • 著者名/発表者名: 松田真太郎、西清人、大野美紀子、西英一郎
  • 学会等名: 第84回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Nardilysin in resected tissue may predict a post-operative prognosis of pancreatic cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Yasukawa D, Miyake T, Tani M, Nishi E
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] ナルディライジンはp75NTRの調節を介して心臓交感神経分布パターンを調節する (2020)
  • 著者名/発表者名: 大野美紀子、西 清人、平岡 義範、新妻 晋一朗、岩崎 広高、松田 真太郎、木村 剛、西 英一郎
  • 学会等名: 第30回日本循環薬理学会
• [学会発表] Nardilysin controls cardiac sympathetic innervation patterning through regulation of p75 neurotrophin receptor. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ohno M, Nishi K, Hiraoka Y, Niizuma S, Matsuda S, Iwasaki H, Kimura K, and Nishi E
  • 学会等名: 第43回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 脂肪細胞のNardilysinは脂肪組織の酸素需要およびインスリン感受性を制御する (2020)
  • 著者名/発表者名: 松田真太郎、岩﨑広高、大野美紀子、西英一郎
  • 学会等名: 第43回日本分子生物学会年会
• [図書] 創薬研究者・アカデミア研究者が知っておくべき最新の免疫学とその応用技術 (2021)
  • 著者名/発表者名: 執筆者:101名、技術情報協会
  • 総ページ数: 598
  • 出版者: 技術情報協会
  • ISBN: 9784861048562
• [備考] 滋賀医科大学 薬理学講座 ホームページ
  • URL: http://www.shiga-med.ac.jp/pharm/index.html
• [産業財産権] 特許 (2020)
  • 発明者名: 西 英一郎 他
  • 権利者名: 西 英一郎 他
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2020-129627
  • 出願年月日: 2020