体細胞変異のある炎症細胞とがん細胞のクロストークの分子基盤の解明

• 研究課題/領域番号: 20K21535
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分50:腫瘍学およびその関連分野
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 坂田 麻実子 (柳元麻実子) 筑波大学, 医学医療系, 教授 (80451805)
• 研究分担者: 野口 雅之 筑波大学, 医学医療系, 教授 (00198582) ; 服部 圭一朗 筑波大学, 附属病院, 病院講師 (10832024)
• 研究期間 (年度): 2020-07-30 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2021年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2020年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
• キーワード: メラノーマ / がん微小環境 / クローン造血 / TET2 / SRSF2

研究開始時の研究の概要

腫瘍関連マクロファージや骨髄由来造血抑制細胞などの造血幹細胞由来の炎症細胞は、がん細胞の増殖や生存を支持するがん微小環境を形成することが知られる。一方で、固形がん患者の一部では、炎症細胞にも体細胞変異があると考えられる。そこで、「多様なゲノム異常をもつがん細胞」と、「体細胞変異のある炎症細胞」は互いに協調しながら炎症性メデイエーターを産生し、それぞれのがんに固有の微小環境を形成している可能性がある。本研究では、メラノーマモデルを用いたがん細胞と微小環境細胞の体細胞変異の組み合わせによる「がん微小環境の分子ネットワークの変化の解明」を目指す。

研究成果の概要

研究代表者は、がん細胞そのもののゲノム異常によって、微小環境に影響すると考え、変異のあるがん細胞と「クローン造血」に由来する変異のある炎症細胞の相互作用によって特異ながん微小環境が形成されるという仮説を立てて研究を行ってきた。これまでの研究では、「クローン造血」の代表として造血系統でTet2欠損マウスを用い、これにゲノム異常を２種類有するメラノーマ細胞とさらにゲノム異常が加わった４種類の異常を有するメラノーマ細胞を移植したところ、ゲノム異常を２種類有するメラノーマ細胞を移植した場合には腫瘍細胞の形成が促進される一方、４種類有する場合には有意差はみられなかった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

健常にみえる場合であっても、造血システムは加齢と共に体細胞変異を獲得したクローン造血に置き換わることが報告された。固形がん患者では、健常な高齢者に比較して、「クローン造血」の頻度が高い。「クローン造血」のある場合には、がん組織に「クローン造血」から分化した体細胞変異のある炎症細胞が浸潤して、がん微小環境を形成する可能性と考えられ、がん微小環境に関する理解を大幅に変える研究分野に発展すると思われる。