放射線療法、化学療法に伴い正常食道上皮に生じるゲノム異常の解明

• 研究課題/領域番号: 20K21574
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分52:内科学一般およびその関連分野
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 横山 顕礼 京都大学, 医学研究科, 助教 (20515514)
• 研究期間 (年度): 2020-07-30 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2022年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2021年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円); 2020年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 食道がん / フィールドがん化 / 放射線療法 / 飲酒 / 喫煙 / ゲノム異常 / 食道扁平上皮 / 2次性発がん / 網羅的ゲノム解析 / 化学療法 / 食道扁平上皮がん / 食道 / ゲノム解析 / 放射線

研究開始時の研究の概要

1)「微小サンプリング」
1個の生検サンプルから対角線上に離れた2個のパンチ生検を行い、微量DNAからの全エクソン解析を行う。
2)「単一細胞培養」
正常食道上皮から細胞をばらし、初代培養後に、単一細胞培養し全ゲノム解析を行う。
1)2)共に、経時的に採取されたサンプルにおけるゲノム異常を比較することで、放射線療法、または、化学療法に伴うクローン選択の特徴を明らかにする（1）2)共に、3-5例から経時的にサンプリングし、照射範囲内外のペアサンプルで合計約30サンプルを目標とする）。

研究成果の概要

本研究は、放射線療法に伴う正常食道上皮に生じるゲノム異常を解明するために、放射線療法後に、食道上皮がどのようなゲノム異常が蓄積するのかを解明することを目的とした。１例から放射線照射内の非腫瘍部から６カ所、照射外から３カ所のマルチサンプリングを行った。照射外ではドライバー変異を認めるにも関わらず、照射内の粘膜では、ドライバー変異が消失する現象を認めた。７例28サンプルの放射線照射内の食道粘膜を用いて再現性コホートを行ったが、82%(23/28)でドライバー変異を認め、再現性を認めなかった。このため、一定の条件で、食道ドライバーが消失すると考えられたが、その条件を見出すには至らなかった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

食道がんは、フィールドがん化を呈するがんであり、飲酒・喫煙といったリスク因子の長期的な暴露により、食道全体ががんのリスクが高いため、一度治癒しても高い異時性多発がんの発症が報告されている。食道粘膜に対する放射線療法の効果は、このような異時性多発を減少させると考えられるプラスの面と、2次発がんのマイナス面と両面が有するが、食道粘膜にどのようなゲノム異常が生じるのか、その機序を理解することは、極めて重要である。今回は、全面的な解明には至らなかった。ドライバー変異がどのような症例に消失するのか、更に検討が必要である。