| 研究課題/領域番号 |
20K21577
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| 研究種目 |
挑戦的研究(萌芽)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
中区分52:内科学一般およびその関連分野
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| 研究機関 | 鳥取大学 |
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研究代表者 |
中曽 一裕 鳥取大学, 医学部, 准教授 (30379648)
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| 研究分担者 |
岩田 正明 鳥取大学, 医学部, 教授 (40346367)
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| 研究期間 (年度) |
2020-07-30 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
2021年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
2020年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
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| キーワード | ミクログリア / xCT / xc-系 / グルタミン酸 / ファージディスプレイ / アルツハイマー病 / 認知症 / 分子標的療法 / 抗体療法 / アルツハイマー 病 / 抗体 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究はミクログリア膜タンパク質をターゲットとした，認知症に対する新規抗体療法の可能性を探るものであるが，（1）標的抗原xCTが正常時の脳にはほとんど発現せず，種々のストレス環境下でその発現が誘導され，正常細胞・正常脳が抗体のターゲットになりにくいこと，（2）ADだけでなく，DLBや内科疾患に随伴する認知症にも応用可能であること，（3）細胞外に放出されたグルタミン酸に起因する他の症状（うつ症状や身体活動性低下）にも効果が期待できること，という点で独創的であり，極めて大きな可能性を含む研究である.
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| 研究成果の概要 |
認知症の抗体療法を目指し，xCTを標的とした抗体を作成した．xCTはミクログリア細胞膜に発現誘導されるタンパク質であること，細胞外にグルタミン酸放出することからxc-系/xCTは抗体療法の有望な標的である．細胞外ドメインのアミノ酸配列を使用し，ファージディスプレイ法により5種の候補抗体を得た．ウエスタンブロットにより，取得したいずれの抗体もxCTを認識することを確認した．また，ミクログリア株化細胞において，アルツハイマー病関連刺激としての重合化Aβ添加でxCTの発現誘導を確認した．現在ADマウスモデル切片を用いた組織免疫染色，細胞を用いた抗体によるxCT阻害実験を行っている．
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
近年，抗体を利用した認知症治療の研究が進められてきた．アルツハイマー病におけるAβ抗体療法もその一つだが，有意な効果が認められないか，自己免疫性脳炎等の副作用により，実用レベルには至っていない．抗体治療を試みる場合，「いかに正常タンパク質を攻撃しないようにするか」が重要であり，標的とすべき抗原は，正常時には発現がなく，認知症時にのみ発現誘導されるものが理想である．本研究では条件を満たす抗原として，シスチン・グルタミン酸交換系トランスポーター「System xc- (xc-系)」の構成分子 xCT に注目し，認知症全般に応用可能な，かつ副作用の少ない抗体療法の可能性を探る．
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