急性放射線障害に対するトロンボモジュリン分子の臨床応用

• 研究課題/領域番号: 20K21582
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分52:内科学一般およびその関連分野
• 研究機関: 福島県立医科大学
• 研究代表者: 池添 隆之 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (80294833)
• 研究期間 (年度): 2020-07-30 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2022年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2021年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円); 2020年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: トロンボモジュリン / 急性放射線症候群 / 放射線障害

研究開始時の研究の概要

in vitro実験：マウスの骨髄から造血幹細胞を、そして肝臓の血管からは血管内皮幹細胞を採取してトロンボモジュリン（TM)あるいはコントロール溶媒の存在下で培養して、TMがこれらの幹細胞の増殖を増強するのか検証する。in vivo実験：C57BLマウスに放射線照射を行い骨髄造血障害と血管内皮細胞障害を誘導する。このマウスに緑色に発色するマウス血管内皮幹細胞と赤色に光る造血幹細胞を移植した後にTMあるいはコントロール溶媒を投与する。TMにより血管や骨髄造血の回復が促進することを確認する。

研究成果の概要

血管内皮細胞上に発現する、複数のドメインから構成される膜タンパク、トロンボモジュリン（TM）はトロンビンと結合してプロテインCを活性化プロテインC（APC）に変換して抗凝固作用を発揮する。培養血管内皮細胞を用いた実験で、TMは放射線によるDNA傷害マーカーであるγH2AXのリン酸化を抑制した。我々はトロンビンと結合しないTM変異体TM G412Dを作製した。TM G412Gは培養血管内皮細胞の増殖と血管新生作用を増強した。TM G412Dは急性放射線症候群の治療薬として有望かもしれない。

研究成果の学術的意義や社会的意義

東京電力福島第一原子力発電所では今後廃炉作業が進められる。起きてはならないことではあるが、その発生リスクがゼロではない被ばく事故に備えた対策の確立が望まれる。特に1グレイ以上の線量を被ばくした際に生じる骨髄不全や消化管障害などからなる急性放射線症候群に対する治療法の確立は急務である。本研究により、放射線によるDNA損傷をTMが緩和する可能性や、放射線傷害の結果生じるフリーラジカルによる肺障害をTMが緩和する可能性が示された。TMは抗凝固薬であるため、被ばく患者に使用すると出血を助長することが危惧される。我々が合成したTM G412Dは凝固系に作用しないため安全に使用可能である。

研究成果

• [国際共同研究] Xuzhou Medical University(中国)
• [雑誌論文] Sepsis-Associated DIC with Decreased Levels of Antithrombin and Fibrinogen is the Target for Combination Therapy with Thrombomodulin Alfa and Antithrombin. (2023)
  • 著者名/発表者名: Wada H, Kawasugi K, Honda G, Kawano N, Uchiyama T, Madoiwa S, Takezako N, Suzuki K, Seki Y, Ikezoe T, Iba T, Okamoto K.
  • 雑誌名: TH Open 巻: 7 号: 01 ページ: e65-e75
  • DOI: 10.1055/a-2009-9073
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Evaluation of a quantitative PCR based method for chimerism analysis of Japanese donor/ recipient pairs (2022)
  • 著者名/発表者名: Keiji Minakawa, Satoshi Ono, Mao Watanabe, Yuka Sato, Saki Suzuki, Shou Odawara, Kinuyo Kawabata, Koki Ueda, Kenneth E. Nollet, Hideki Sano, Takayuki Ikezoe, Atsushi Kikuta& Kazuhiko Ikeda
  • 雑誌名: Scientifc Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 21328-21328
  • DOI: 10.1038/s41598-022-25878-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The suppressive effects of Mer inhibition on inflammatory responses in the pathogenesis of LPS-induced ALI/ARDS (2022)
  • 著者名/発表者名: Fukatsu Masahiko、Ohkawara Hiroshi、Wang Xintao、Alkebsi Lobna、Furukawa Miki、Mori Hirotaka、Fukami Miwa、Fukami Shin-ichi、Sano Takahiro、Takahashi Hiroshi、Harada-Shirado Kayo、Kimura Satoshi、Sugimoto Koichi、Ogawa Kazuei、Ikezoe Takayuki
  • 雑誌名: Science Signaling 巻: 15 号: 724
  • DOI: 10.1126/scisignal.abd2533
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Mitochondrial STAT3 exacerbates LPS-induced sepsis by driving CPT1a-mediated fatty acid oxidation. (2022)
  • 著者名/発表者名: Li R, Li X, Zhao J, Meng F, Yao C, Bao E, Sun N, Chen X, Cheng W, Hua H, Li X, Wang B, Wang H, Pan X, You H, Yang J, Ikezoe T.
  • 雑誌名: Theranostics. 巻: 12 号: 2 ページ: 976-999
  • DOI: 10.7150/thno.63751
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Aurka deficiency in the intestinal epithelium promotes age-induced obesity via propionate-mediated AKT activation. (2021)
  • 著者名/発表者名: Sun N, Meng F, Zhao J, Li X, Li R, Han J, Chen X, Cheng W, Yang X, Kou Y, Zheng K, Yang J, Ikezoe T.
  • 雑誌名: Int J Biol Sci. 巻: 17 号: 5 ページ: 1302-14
  • DOI: 10.7150/ijbs.56477
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Targeting HLA-F suppresses the proliferation of glioma cells via a reduction in hexokinase 2-dependent glycolysis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Chen X, Sun N, Li R, Sang X, Li X, Zhao J, Han J, Yang J, Ikezoe T.
  • 雑誌名: Int J Biol Sci. 巻: 17 号: 5 ページ: 1263-76
  • DOI: 10.7150/ijbs.56357
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Aurka loss in CD19+ B cells promotes megakaryocytopoiesis via IL-6/STAT3 signaling-mediated thrombopoietin production. (2021)
  • 著者名/発表者名: Chen X, Wang C, Sun N, Pan S, Li R, Li X, Zhao J, Tong H, Tang Y, Han J, Qiao J, Qiu H, Wang H, Yang J, Ikezoe T.
  • 雑誌名: Theranostics. 巻: 11 号: 10 ページ: 4655-71
  • DOI: 10.7150/thno.49007
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hypofibrinogenemia is associated with a high degree of risk in infectious diseases: a post-hoc analysis of post-marketing surveillance of patients with disseminated intravascular coagulation treated with thrombomodulin alfa. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawasugi K, Wada H, Honda G, Kawano N, Uchiyama T, Madoiwa S, Takezako N, Suzuki K, Seki Y, Ikezoe T, Iba T, Okamoto K.
  • 雑誌名: Thromb J. 巻: 19 号: 1 ページ: 12-12
  • DOI: 10.1186/s12959-021-00264-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] JAK2V617F Mutation Promoted IL-6 Production and Glycolysis via Mediating PKM1 Stabilization in Macrophages. (2021)
  • 著者名/発表者名: Li R, Sun N, Chen X, Li X, Zhao J, Cheng W, Hua H, Fukatsu M, Mori H, Takahashi H, Ohkawara H, Fukami M, Okamoto M, Hamazaki Y, Zheng K, Yang J, Ikezoe T.
  • 雑誌名: Front Immunol. 巻: 11 ページ: 33628203-33628203
  • DOI: 10.3389/fimmu.2020.589048
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Diagnosis and treatment of disseminated intravascular coagulation in COVID-19 patients: a scoping review. (2021)
  • 著者名/発表者名: Mori H, Ohkawara H, Togawa R, Rikimaru M, Shibata Y, Ikezoe T.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 113 号: 3 ページ: 320-29
  • DOI: 10.1007/s12185-021-03084-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dasatinib induces endothelial-to-mesenchymal transition in human vascular-endothelial cells: counteracted by cotreatment with bosutinib. (2021)
  • 著者名/発表者名: Alkebsi L, Wang X, Ohkawara H, Fukatsu M, Mori H, Ikezoe T.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 113 号: 3 ページ: 441-455
  • DOI: 10.1007/s12185-020-03034-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Advances in the diagnosis and treatment of disseminated intravascular coagulation in haematological malignancies (2021)
  • 著者名/発表者名: Ikezoe T
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 113 号: 1 ページ: 34-44
  • DOI: 10.1007/s12185-020-02992-w
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of Aurora-A Promotes CD8+ T-Cell Infiltration by Mediating IL10 Production in Cancer Cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: Han J, Jiang Z, Wang C, Chen X, Li R, Sun N, Liu X, Wang H, Hong L, Zheng K, Yang J, Ikezoe T.
  • 雑誌名: Mol Cancer Res. 巻: 10 号: 10 ページ: 1589-1602
  • DOI: 10.1158/1541-7786.mcr-19-1226
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Possibility of cancer-stem-cell-targeted radioimmunotherapy for acute myelogenous leukemia using 211At-CXCR4 monoclonal antibody. (2020)
  • 著者名/発表者名: Oriuchi N
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 10 号: 1 ページ: 6810-6810
  • DOI: 10.1038/s41598-020-63557-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 急性白血病のDIC診断における核内蛋白の有用性について (2020)
  • 著者名/発表者名: 原田佳代, 森 博隆, 深津真彦, 佐野隆浩, 高橋裕志, 木村 哲, 大河原浩, 山田晋吾, 池添隆之
  • 学会等名: 第82回 日本血液学会学術集会
• [学会発表] 血栓止血学会DIC診断基準2017を用いた凝固分子マーカーの評価 (2020)
  • 著者名/発表者名: 嶋田有里, 菅野喜久子, 金子裕眠, 山寺幸雄, 池添隆之, 志村浩己
  • 学会等名: 第21回 日本検査血液学会学術集会 (2020.7.11-7.12, 金沢)
• [学会発表] 血液腫瘍に合併するDICの診断における核内蛋白の有用性について (2020)
  • 著者名/発表者名: 原田佳代, 森 博隆, 深津真彦, 佐野隆浩, 高橋裕志, 木村 哲, 大河原浩,山田晋吾, 池添隆之
  • 学会等名: 第21回 日本検査血液学会学術集会（2020.7.11-7.12, 金沢）
• [学会発表] 日本血栓止血学会DIC診断基準2017年版の有用性の評価と新規予後予測マーカーの検索 (2020)
  • 著者名/発表者名: 池添隆之
  • 学会等名: 第42回 日本血栓止血学会学術集会 (2020.6.18-6.20, 大阪)
  • 招待講演
• [学会発表] 感染症型DICにおける低フィブリノゲン血症は予後不良である (2020)
  • 著者名/発表者名: 和田英夫, 内山俊正, 川杉和夫, 窓岩清治, 竹迫直樹, 鈴木 圭, 関 義信, 池添隆之, 岡本好司, 射場敏明, 河野徳明
  • 学会等名: 第42回 日本血栓止血学会学術集会 (2020.6.18-6.20, 大阪)
• [学会発表] 臨床に直結するDIC検査学 「急性白血病に合併するDICの発症機序について」 (2020)
  • 著者名/発表者名: 池添隆之
  • 学会等名: 第21回 日本検査血液学会学術集会 (2020.7.11-7.12, 金沢)
• [備考] 血液内科学講座 研究業績
  • URL: https://www.hemato.fmu.ac.jp/result/