肝組織間質蛋白の糖鎖修飾構造を標的とした肝線維化に対する糖鎖創薬の基盤形成

• 研究課題/領域番号: 20K21592
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分53:器官システム内科学およびその関連分野
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 坂本 直哉 北海道大学, 医学研究院, 教授 (10334418)
• 研究分担者: 須田 剛生 北海道大学, 大学病院, 特任助教 (20447460) ; 古川 潤一 北海道大学, 医学研究院, 特任准教授 (30374193)
• 研究期間 (年度): 2020-07-30 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2021年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2020年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
• キーワード: 肝線維化

研究開始時の研究の概要

本研究で申請者らは、肝線維化の組織病態に関連する間質蛋白と糖鎖修飾構造の解析を進め、分子標的治療薬開発の開発を目指す。本研究の遂行により、従来対症療法に留まっていた肝硬変、さらにNASHに対し、組織病態を積極的に改善させ、肝発癌リスクを低下させる新規クラスの薬物，核酸、細胞療法が創出される可能性がある。本研究では、肝線維化、肝発癌やC型ウイルス肝炎患者のDAA治療後症例の血清を対象とした糖鎖修飾構造の包括解析を行い、病態の進行、軽快に関連する蛋白、分子を探索する。同定された候補分子については、化合物ライブラリー等を用いた阻害活性物質の探索を進め、治療標的としての解析も進める。

研究成果の概要

我々は、肝星細胞を標的とした細胞・薬物療法による肝線維化の組織修復を促進する治療法を開発するため、血清・細胞内の包括的糖鎖修飾解析を行い、下記の成果を得た。1.血清糖タンパク質糖鎖の包括的解析をおこない、組織障害のステージに有意に関連する修飾糖鎖構造およびそのキャリアタンパク質として、IgA、Fibronectinをはじめとする複数の蛋白を同定した。2.培養肝星細胞活性化に関連するmicro RNAの包括的解析を施行し、miR-29a、miR-449a、その他特定のmiRNAが関連することを示した。3.培養肝星細胞の活性化に関連する。

研究成果の学術的意義や社会的意義

肝線維化に関連する患者血清中の複合糖鎖解析とその機能解析から抗体薬等の開発の可能性を見いだした。また、血清分泌型microRNAの網羅的探索、MSC培養液から肝線維化抑制効果を担う蛋白、小分子の探索など、多くの治療標的を同定し、創薬につながる基盤を形成することができた。
今後、同定された候補miRNAの制御遺伝子のpashway解析、さらにanti-miRNAによる発現抑制が星細胞活性化抑制、肝線維化抑制効果をもたらすか否かを検証する。

研究成果

• [雑誌論文] The potential of soluble CD14 in discriminating nonalcoholic steatohepatitis from nonalcoholic fatty liver disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Akihisa、Yamamoto Koji、Sakamoto Naoya et al.
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: - 号: 6 ページ: 508-521
  • DOI: 10.1111/hepr.13757
  • 査読あり
• [雑誌論文] Baseline serum angiopoietin-2 and VEGF levels predict the deterioration of the liver functional reserve during lenvatinib treatment for hepatocellular carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Shigesawa T, Suda G, Kimura M, Maehara O, Tokuchi Y, Kubo A, Yamada R, Furuya K, Baba M, Kitagataya T, Suzuki K, Ohara M, Kawagishi N, Nakai M, Sho T, Natsuizaka M, Morikawa K, Ogawa K, Sakamoto N.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 16(3) 号: 3 ページ: e0247728-e0247728
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0247728
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Baseline elevated serum angiopoietin-2 predicts long-term non-regression of liver fibrosis after direct-acting antiviral therapy for hepatitis C (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawagishi Naoki、Suda Goki、Kimura Megumi、Maehara Osamu、Yamada Ren、Tokuchi Yoshimasa、Kubo Akinori、Kitagataya Takashi、Shigesawa Taku、Suzuki Kazuharu、Ohara Masatsugu、Nakai Masato、Sho Takuya、Natsuizaka Mitsuteru、Morikawa Kenichi、Ogawa Koji、Kudo Yusuke、Nishida Mutsumi、Sakamoto Naoya
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 9207-9207
  • DOI: 10.1038/s41598-021-88632-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Possible correlation between increased serum free carnitine levels and increased skeletal muscle mass following HCV eradication by direct acting antivirals (2021)
  • 著者名/発表者名: Tokuchi Yoshimasa、Suda Goki、et al.,
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 16616-16616
  • DOI: 10.1038/s41598-021-96203-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Frequency and Characteristics of Overestimated Renal Function in Japanese Patients with Chronic Liver Disease and Its Relation to Sarcopenia (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Sonoe、Suda Goki、et al.,
  • 雑誌名: Nutrients 巻: 13 号: 7 ページ: 2415-2415
  • DOI: 10.3390/nu13072415
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] FGFR2 maintains cancer cell differentiation via AKT signaling in esophageal squamous cell carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Maehara Osamu、Suda Goki、Natsuizaka Mitsuteru、Shigesawa Taku、Kanbe Gouki、Kimura Megumi、Sugiyama Masaya、Mizokami Masashi、Nakai Masato、Sho Takuya、Morikawa Kenichi、Ogawa Koji、Ohashi Shinya、Kagawa Shingo、Kinugasa Hideaki、Naganuma Seiji、Okubo Naoto、Ohnishi Shunsuke、Takeda Hiroshi、Sakamoto Naoya
  • 雑誌名: Cancer Biology & Therapy 巻: 22 号: 5-6 ページ: 372-380
  • DOI: 10.1080/15384047.2021.1939638
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tri-antennary tri-sialylated mono-fucosylated glycan of alpha-1 antitrypsin as a non-invasive biomarker for non-alcoholic steatohepatitis: a novel glycobiomarker for non-alcoholic steatohepatitis (2020)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Koji、Kobayashi Takashi、Furukawa Jun-ichi、Hanamatsu Hisatoshi、Nakamura Akihisa、Suzuki Kazuharu、Kawagishi Naoki、Ohara Masatsugu、Umemura Machiko、Nakai Masato、Sho Takuya、Suda Goki、Morikawa Kenichi、Sakamoto Naoya et al.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 321-321
  • DOI: 10.1038/s41598-019-56947-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High serum angiopoietin‐2 level predicts non‐regression of liver stiffness measurement‐based liver fibrosis stage after direct‐acting antiviral therapy for hepatitis C (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawagishi Naoki、Suda Goki、Kimura Megumi、Maehara Osamu、Shimazaki Tomoe、Yamada Ren、Kitagataya Takashi、Shigesawa Taku、Suzuki Kazuharu、Nakamura Akihisa、Ohara Masatsugu、Umemura Machiko、Nakai Masato、Sho Takuya、Natsuizaka Mitsuteru、Morikawa Kenichi、Ogawa Koji、Kudo Yusuke、Nishida Mutsumi、Sakamoto Naoya
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: in press 号: 6 ページ: 671-681
  • DOI: 10.1111/hepr.13490
  • 査読あり