細胞保護による新規心不全治療薬の開発

• 研究課題/領域番号: 20K21600
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分53:器官システム内科学およびその関連分野
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 尾野 亘 京都大学, 医学研究科, 准教授 (00359275)
• 研究期間 (年度): 2020-07-30 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2021年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円); 2020年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円)
• キーワード: ATP / 心不全 / 心筋梗塞 / 心肥大

研究開始時の研究の概要

現在の心筋梗塞の治療には、経皮的冠動脈インターベンション(PCI)が行われるが、PCI後の再灌流障害や心筋細胞死を標的とした治療法は皆無である。VCP (valosin-containing protein)は、細胞内の主要なATPaseであり、VCPのATPaseの阻害剤(KUS121)は、細胞内のATP減少と細胞死を抑制する作用がある。KUS薬はブタ心筋梗塞モデルにおいて、梗塞巣を63%低下させた。本研究においては、さらに心不全に対する治療効果およびその作用機序を検討する。また、予備的検討からは心肥大の抑制効果も認めているため、左室駆出率の保たれた心不全の治療にもつながる可能性がある。

研究成果の概要

心不全では、心筋細胞内のATPレベルが低下する。KUS121は、バロシン含有タンパク質（VCP）のATPase阻害剤であり、細胞のATPレベルを増加させ、細胞保護作用を有する。
マウス心不全モデルにKUS121を投与したところ、PCr/ATP比と左室駆出率が急速に改善された。イヌの心不全モデルでも、KUS121の投与により左心室収縮力が改善し、拡張末期圧が減少した。培養心筋細胞では、KUS121はピークCa2+レベルや収縮時間を変えずに収縮力と拡張能を改善した。
KUS121は従来のカテコールアミンとは異なるメカニズムで心不全を改善し、心不全治療の新しい選択肢となる可能性がある。

研究成果の学術的意義や社会的意義

現在、わが国の疾患別死因の中で、心疾患は15.2%を占め、悪性新生物に続いて第2番目となっている。心不全患者は、急性心不全を繰り返してやがて死に至る。その原因としては、急性心不全治療に用いられる薬剤が十分でないことが理由として挙げられる。具体的には、破綻した血行動態を急激に改善させるために、カテコラミンやPDE阻害薬といった強心薬を用いるために、かえって心臓の線維化や慢性期の心機能を悪化させているのが現状である。これまでの検討より、KUS121が急性心不全治療の治療法を根本的に変え、心不全患者の予後を劇的に改善する理想的な薬剤となる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Public assistance in patients with acute heart failure: a report from the KCHF registry. (2022)
  • 著者名/発表者名: Nishimoto Y, Kato T, Morimoto T, Taniguchi R, Yaku H, Kuwahara K, Ozasa N, Sato Y, Kimura T, et al.
  • 雑誌名: ESC Heart Fail. 巻: 9 号: 3 ページ: 1920-1930
  • DOI: 10.1002/ehf2.13898
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Incidence, clinical characteristics, and long-term prognosis of postoperative symptomatic venous thromboembolism: a retrospective cohort study. (2022)
  • 著者名/発表者名: Takeda C, Yamashita Y, Takeuchi M, Yonekura H, Dong L, Hamada M, Hirotsu A, Ono K, Kawakami K, Fukuda K, Morimoto T, Kimura T, Mizota T.
  • 雑誌名: BMJ Open. 巻: 12 号: 2 ページ: e055090-e055090
  • DOI: 10.1136/bmjopen-2021-055090
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Matched comparison of catheter ablation versus conservative management for atrial fibrillation (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawaji Tetsuma、Shizuta Satoshi、Yamaji Kyohei、Tanaka Munekazu、Kitano Kazuki、Aizawa Takanori、Yamagami Shintaro、Komasa Akihiro、Yoshizawa Takashi、Kato Masashi、Yokomatsu Takafumi、Miki Shinji、Ono Koh、Morimoto Takeshi、Kimura Takeshi
  • 雑誌名: Heart and Vessels 巻: - 号: 7 ページ: 1242-1254
  • DOI: 10.1007/s00380-022-02023-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Current use of inotropes according to initial blood pressure and peripheral perfusion in the treatment of congestive heart failure: findings from a multicentre observational study (2022)
  • 著者名/発表者名: Nagao K, Kato T, Yaku H, Morimoto T, Inuzuka Y, Tamaki Y, Kuwahara K, Ozasa N, Kimura T, et al.
  • 雑誌名: BMJ Open 巻: 12 号: 1 ページ: e053254-e053254
  • DOI: 10.1136/bmjopen-2021-053254
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Risk factors of thrombotic recurrence and major bleeding in patients with intermediate-risk for recurrence of venous thromboembolism (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Yugo、Amano Hidewo、Ono Koh、Kimura Takeshi、the COMMAND VTE Registry Investigators
  • 雑誌名: Journal of Thrombosis and Thrombolysis 巻: 53 号: 1 ページ: 182-190
  • DOI: 10.1007/s11239-021-02520-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association between serum inflammatory biomarkers and atrial low voltage in patients with atrial fibrillation: A phase 1 FIB-MARK study (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawaji Tetsuma、Ono Koh、Sowa Naoya、Aizawa Takanori、Hojo Shun、Yaku Hidenori、Nakatsuma Kenji、Kaneda Kazuhisa、Kato Masashi、Yokomatsu Takafumi、Shizuta Satoshi、Miki Shinji、Kimura Takeshi
  • 雑誌名: IJC Heart & Vasculature 巻: 37 ページ: 100904-100904
  • DOI: 10.1016/j.ijcha.2021.100904
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Severity of pulmonary embolism at initial diagnosis and long-term clinical outcomes: From the COMMAND VTE Registry (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Yugo、Morimoto Takeshi、Ono Koh、Kimura Takeshi
  • 雑誌名: International Journal of Cardiology 巻: 343 ページ: 107-113
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2021.08.052
  • 査読あり
• [雑誌論文] Periprocedural management and clinical outcomes of invasive procedures after venous thromboembolism: from the COMMAND VTE registry (2021)
  • 著者名/発表者名: Hata Reo、Yamashita Yugo、Ono Koh、Kimura Takeshi、On behalf of COMMAND VTE Registry Investigators
  • 雑誌名: Journal of Thrombosis and Thrombolysis 巻: 53 号: 2 ページ: 540-549
  • DOI: 10.1007/s11239-021-02564-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Difference between Japanese and White patients with acute pulmonary embolism (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Yugo、Bikdeli Behnood、Monreal Manuel、Morimoto Takeshi、Kato Takao、Ono Koh、de Ancos Cristina、L?pez-N??ez Juan J.、Braester Andrei、Mellado Meritxell、Kimura Takeshi
  • 雑誌名: Thrombosis Research 巻: 204 ページ: 52-56
  • DOI: 10.1016/j.thromres.2021.06.008
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Health improvement framework for actionable treatment planning using a surrogate Bayesian model (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Kazuki、Kojima Ryosuke、Uchino Eiichiro、Ono Koh、Yanagita Motoko、Murashita Koichi、Itoh Ken、Nakaji Shigeyuki、Okuno Yasushi
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 3088-3088
  • DOI: 10.1038/s41467-021-23319-1
  • NAID: 120007041705
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of no, distal, and proximal deep vein thrombosis on clinical outcomes in patients with acute pulmonary embolism: From the COMMAND VTE registry (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishiwaki Shushi、Morita Yusuke、Ono Koh、Inoko Moriaki、Kimura Takeshi
  • 雑誌名: Journal of Cardiology 巻: 77 号: 4 ページ: 395-403
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2020.10.019
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MicroRNA-33 maintains adaptive thermogenesis via enhanced sympathetic nerve activity. (2021)
  • 著者名/発表者名: Horie T, Nakao T, Miyasaka Y, Nishino T, Matsumura S, Nakazeki F, Ide Y, Kimura M, Tsuji S, Ruiz Rodriguez R, WatanabeT, Yamasaki T, Xu S, Otani C, Miyagawa S, Matsushita K, Sowa N, Omori A, Tanaka J, Nishimura C, Picciotto MR, Inoue H, Watanabe D, Nakamura K, Sasaki T, Kimura T, Ono K, et al.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 12 号: 1 ページ: 843-843
  • DOI: 10.1038/s41467-021-21107-5
  • NAID: 120006958077
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prediction of Coronary Artery Disease by Measurement of Circulating MicroRNA-423-3p Levels (2020)
  • 著者名/発表者名: Ono Koh
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 84 号: 7 ページ: 1062-1063
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-20-0478
  • NAID: 130007864260
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 年月日: 2020-06-25
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Functional Non-coding RNAs in Vascular Diseases. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ono K, Horie T, Baba O, Kimura M, Tsuji S, Ruiz Rodriguez R, Sawa M, Kimura T.
  • 雑誌名: FEBS Lett. 巻: in press 号: 22 ページ: 6315-6330
  • DOI: 10.1111/febs.15678
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] LincRNA alleviates cardiac systolic dysfunction under pressure overload. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kuwabara Y, Tsuji S, Nishiga M, Izuhara M, Ito S, Nagao K, Horie T, Watanabe S, Koyama S, Kiryu H, Nakashima Y, Baba O, Nakao T, Nishino T, Sowa N, Miyasaka Y, Hatani T, Ide Y, Nakazeki F, Kimura M, Yoshida Y, Inada T, Kimura T, Ono K.
  • 雑誌名: Commun Biol. 巻: 3 号: 1 ページ: 434-434
  • DOI: 10.1038/s42003-020-01164-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Homeobox A4 suppresses vascular remodeling by repressing YAP/TEAD transcriptional activity. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kimura M, Horie T, Baba O, Ide Y, Tsuji S, Ruiz Rodriguez R, Watanabe T, Yamasaki T, Otani C, Xu S, Miyasaka Y, Nakashima Y, Kimura T, Ono K.
  • 雑誌名: EMBO Reports 巻: 21 号: 4
  • DOI: 10.15252/embr.201948389
  • NAID: 120006936405
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Inhibition of MicroRNA-33b Ameliorates Abdominal Aortic Aneurysm Formation via Suppression of Inflammatory Pathways (2022)
  • 著者名/発表者名: 1.Koh Ono
  • 学会等名: 日本循環器学会
  • 招待講演
• [学会発表] 非アルコール性脂肪肝炎（NASH）に対する新規核酸医薬の開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 尾野 亘
  • 学会等名: 日本動脈硬化学会
  • 招待講演
• [学会発表] Non-coding RNA research, from analysis to therapeutic applications (2021)
  • 著者名/発表者名: 尾野 亘
  • 学会等名: 河口湖カンファレンス
  • 招待講演
• [学会発表] Function of microRNA-33a/b in atherosclerosis-related diseases and systemic metabolism (2021)
  • 著者名/発表者名: Koh Ono
  • 学会等名: The Great Wall International Congress of Cardiology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Elucidation of the role of miR-33a/b in atherosclerosis and obesity. Contrast between central and peripheral roles (2021)
  • 著者名/発表者名: Koh Ono
  • 学会等名: The 19th International Symposium on Atherosclerosis (ISA 2021)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Function of miR-33a/b in lipid and systemic metabolism (2021)
  • 著者名/発表者名: Koh Ono
  • 学会等名: The 10th International Congress on Lipid & Atherosclerosis
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Elucidating the involvement and molecular functions of homeotic genes in the pathogenesis of pulmonary hypertension (2020)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Kimura, Kazuki Matsushita, Takahiro Horie, Takeshi Kimura, Koh Ono
  • 学会等名: 第4回日本循環器学会基礎研究フォーラム（BCVR）
• [学会発表] Role of microRNAs in Cardiovascular Disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Koh Ono
  • 学会等名: 第84回 日本循環器学会
  • 招待講演
• [学会発表] Long Intergenic Noncoding RNA, Lionheart, Regulates Heart Size and Contributes to the Protection from Pressure Overload Induced Heart Failure (2020)
  • 著者名/発表者名: Shuhei Tsuji, Yasuhide Kuwabara, Takahiro Horie, Takeshi Kimura, Koh Ono
  • 学会等名: 第84回 日本循環器学会
• [学会発表] miR-33b has more impact on the formation of insulin resistance and atherosclerosis than miR-33a (2020)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Horie, Satoshi Koyama, Takeshi Kimura, Koh Ono
  • 学会等名: 第84回 日本循環器学会
• [学会発表] HOX遺伝子を介した、新たな血管リモデリング制御機構の解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 木村 昌弘、堀江貴裕、尾野亘、木村剛
  • 学会等名: 第52回日本動脈硬化学会総会・学術集会
• [図書] 循環器疾患 最新の治療2020-2021 (2020)
  • 著者名/発表者名: 尾野 亘
  • 総ページ数: 500
  • 出版者: 南江堂
• [備考] 京都大学循環器内科 分子循環器グループ
  • URL: http://kyoto-u-cardio.jp/kisokenkyu/metabolic/
• [産業財産権] 心機能を改善するための組成物 (2021)
  • 発明者名: 尾野 亘、堀江貴裕、辻 修平、垣塚彰
  • 権利者名: 尾野 亘、堀江貴裕、辻 修平、垣塚彰
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2021-211106
  • 出願年月日: 2021