| 研究課題/領域番号 |
20K21676
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| 研究種目 |
挑戦的研究(萌芽)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
中区分57:口腔科学およびその関連分野
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
鵜澤 成一 大阪大学, 歯学研究科, 教授 (30345285)
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| 研究分担者 |
鈴木 守 大阪大学, 蛋白質研究所, 准教授 (40280507)
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| 研究期間 (年度) |
2020-07-30 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円)
2021年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
2020年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
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| キーワード | 結合置換法 / 立体構造 / 情報 / 創薬 / 抗体医薬品 / 分子 / 分子標的薬 / 構造生物学 / 口腔 / 扁平上皮癌 / タンパク質 / 抗体薬 / 立体構造解析 / がん / デザイン / 抗体 / 医薬品 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
抗体医薬品は、疾患の原因となっている分子に直接働きかける医薬品であり、現在、がんやリウマチなどの疾患に対する中心的な薬剤である。反面、作製が難しいため、薬価が高くなり、治療には高額な費用が必要となる。本研究では、抗体医薬品の分子構造に基づいて新規分子をデザインすることで、抗体医薬品の作製を容易にし、コストを下げる事を可能とする新技術の開発を目標とする。本研究では、セツキシマブを用いて、新技術の開発と検証を行う。本研究は、新薬の開発が、容易に、安価にできるようになる画期的な技術開発に対する挑戦である。
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| 研究成果の概要 |
口腔がんの治療に用いる分子標的薬の一つであるCetuximabをモデルに新規の抗体医薬品の作製を試みた。タンパク質の立体構造情報に基づいて、抗体のリコンビナントタンパク質の発現を大腸菌で行う際に問題となりうる、ジスルフィド結合をIso-peptide結合に置換する事を行った。Iso-peptide結合の形成に必要な条件は結合形成残基同士の主鎖骨格間の距離は7.7オングストローム前後であり、触媒残基には酸性アミノ酸、加えて疎水アミノ酸側鎖による環境構築と判明した。得られた情報を基に変異体の発現を行った所、発現はしたもの、不溶各分に多く生成物が見られた為、今後、精製の向上を計画している。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究により、構造学的な分子内のIso-peptide結合形成における必要な条件を明らかにする事で、抗体医薬品内で、精製難易度を上げているジスルフィド結合を、より単純な発現でも作製可能なIso-peptide結合に置換する部位の候補の提示が可能になり、従来の作製法よりも安価にかつ大量に薬剤を精製する可能性を検討する事で、口腔がん治療において、より安価に薬物療法を受けることができる可能性を示した。さらに、現在、行っているリコンビナントタンパク質の精製品質の向上を行う事で、将来的な臨床応用の可能性を示した。
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