中枢神経系マクロファージの機能解明を目的とした新規研究基盤の創出

• 研究課題/領域番号: 20K22687
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 0704:神経科学、ブレインサイエンスおよびその関連分野
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 増田 隆博 九州大学, 薬学研究院, 准教授 (80615287)
• 研究期間 (年度): 2020-09-11 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: ミクログリア / 脳境界マクロファージ / 中枢神経系疾患 / 脳 / 遺伝子改変マウス / 中枢神経系マクロファージ / Hexb / マウス

研究開始時の研究の概要

脳および脊髄を含む中枢神経系組織には、実質に存在するミクログリア細胞に加え、境界領域に種類の異なるマクロファージ[CNS-associated macrophages(CAMs)]が存在する。本研究では、以下２項目 (１) シングルセルトランスクリプトーム解析技術を用いたミクログリアおよびCAMsの遺伝子発現プロファイルの包括的比較解析によるミクログリア特異的遺伝子の特定、 (2) ミクログリア特異的遺伝子のプロモーターを用いた細胞種特異的遺伝子改変マウスの作成およびその機能解析を進め、ミクログリアおよびCAMsの機能解明に向けた研究基盤の創出を目指す。

研究成果の概要

中枢神経系組織には、実質に存在するミクログリア細胞に加え、脳境界領域には脳境界マクロファージが存在する。これまで、それぞれの細胞機能を分けて解析する実験ツールが存在せず、いまだミクログリアおよび脳境界マクロファージの機能および生体維持における役割の解明には至っていない。本研究では、ミクログリアおよび脳境界マクロファージの遺伝子発現プロファイルの包括的比較解析によりミクログリア特異的遺伝子の特定し、特定した遺伝子のプロモーターを用いた細胞種特異的遺伝子改変マウスの作成およびその機能解析を進め、ミクログリアおよび脳境界マクロファージの機能解明に向けた研究基盤の創出を進めた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ミクログリアおよび脳境界マクロファージは、その発生メカニズムおよび遺伝子発現プロファイルに類似性が認められ、現存する遺伝子改変マウスではそれらを正確に分けて生理学的および病態生理学的な機能を解析することは難しい。そのため、これまで“ミクログリアが関与する”と考えられてきた中枢性応答や疾患発症メカニズムにおいて、実はその役割がほとんど分かっていない脳境界マクロファージが重要な役割を担っている可能性も十分にある。そのため、本研究により開発された新規細胞機能操作ツールは、今後ミクログリアと脳境界マクロファージを区別して詳細な機能解明を進めていく過程において非常に有用なツールになると考えられる。

研究成果

• [国際共同研究] University of Freiburg/University of Leipzig/Max Planck Institute(ドイツ)
• [国際共同研究] Karolinska Institute/Uppsala University(スウェーデン)
• [国際共同研究] University of Paris(フランス)
• [国際共同研究] University of California(米国)
• [国際共同研究] University of Edinburgh and UK DRI(英国)
• [国際共同研究] University of Freiburg(ドイツ)
• [国際共同研究] Weizmann Institute of Science(イスラエル)
• [雑誌論文] Specification of CNS macrophage subsets occurs postnatally in defined niches. (2022)
  • 著者名/発表者名: Masuda T,Amann L,Monaco G,Sankowski R,Staszewski O,Krueger M,Gaudio FD,He L,Paterson N,Nent E,Fernandez-Klett F,Yamasaki A,Frosch M,Fliegauf M,Bosch LFP,Ulupinar H,Hagemeyer N,Schreiner D,Dorrier C,Tsuda M,Grothe C,Joutel A,Daneman R,Betsholtz C,Lendahl U,Knobeloch KP,Laemmermann T,Priller J,Kierdorf K,Prinz M
  • 雑誌名: Nature 巻: in press
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A spinal microglia population involved in remitting and relapsing neuropathic pain (2022)
  • 著者名/発表者名: Kohno Keita、Shirasaka Ryoji、Yoshihara Kohei、Mikuriya Satsuki、Tanaka Kaori、Takanami Keiko、Inoue Kazuhide、Sakamoto Hirotaka、Ohkawa Yasuyuki、Masuda Takahiro、Tsuda Makoto
  • 雑誌名: Science 巻: 376 号: 6588 ページ: 86-90
  • DOI: 10.1126/science.abf6805
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Microglia and Central Nervous System?Associated Macrophages?From Origin to Disease Modulation (2021)
  • 著者名/発表者名: Prinz Marco、Masuda Takahiro、Wheeler Michael A.、Quintana Francisco J.
  • 雑誌名: Annual Review of Immunology 巻: 39 号: 1 ページ: 251-277
  • DOI: 10.1146/annurev-immunol-093019-110159
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Novel Hexb-based tools for studying microglia in the CNS (2020)
  • 著者名/発表者名: Masuda Takahiro、Amann Lukas、Sankowski Roman、Staszewski Ori、Lenz Maximilian、d´Errico Paolo、Snaidero Nicolas、Costa Jord?o Marta Joana、B?ttcher Chotima、Kierdorf Katrin、Jung Steffen、Priller Josef、Misgeld Thomas、Vlachos Andreas、Meyer-Luehmann Melanie、Knobeloch Klaus-Peter、Prinz Marco
  • 雑誌名: Nature Immunology 巻: 21 号: 7 ページ: 802-815
  • DOI: 10.1038/s41590-020-0707-4
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 多様な脳内マクロファージと治療標的としての可能性 (2022)
  • 著者名/発表者名: 増田隆博
  • 学会等名: 第2回SAMURAI研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Cellular and molecular heterogeneity of CNS macrophages in health and disease (2022)
  • 著者名/発表者名: 増田隆博
  • 学会等名: 第95回日本薬理学会年会
• [学会発表] Decoding brain environment through single-cell analysis of microglia (2022)
  • 著者名/発表者名: 増田隆博
  • 学会等名: 第99回日本生理学会大会
• [学会発表] ミクログリアという小さな細胞の多彩な能力 (2021)
  • 著者名/発表者名: 増田隆博
  • 学会等名: 脳科学若手の会 第２４回談話会「Microglia」
  • 招待講演
• [学会発表] マウスおよびヒト脳内におけるミクログリアの多様性および可塑性 (2021)
  • 著者名/発表者名: 増田隆博
  • 学会等名: 第94回日本生化学会大会
• [学会発表] Diversity and plasticity of microglia in mouse and human brains (2021)
  • 著者名/発表者名: 増田隆博
  • 学会等名: 第50回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] 脳実質ミクログリアと脳境界マクロファージ (2021)
  • 著者名/発表者名: 増田隆博
  • 学会等名: 第43回日本疼痛学会
• [学会発表] Single-cell analysis reveals spatial and temporal heterogeneity of microglia in human and mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Masuda
  • 学会等名: 第６３回 日本神経化学会大会
  • 招待講演