臨床応用へ向けたがん由来細胞外小胞の多様性および特異性の解明

• 研究課題/領域番号: 20K22806
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 0901:腫瘍学およびその関連分野
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 横井 暁 名古屋大学, 医学部附属病院, 助教 (30737135)
• 研究期間 (年度): 2020-09-11 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: エクソソーム / 細胞外小胞 / がん微小環境 / 卵巣がん / リキッドバイオプシー

研究開始時の研究の概要

本研究は、未だ明らかにされていないがん細胞由来細胞外小胞の多様性と、臨床応用へ向けた特性を明らかにすることを目的とする。研究代表者は、予後不良の卵巣がんを対象とし、血液、腹水、腫瘍組織等を用いて、細胞外小胞（Extracellular Vesicle: EV）抽出方法の検討、EV表面タンパク質のプロテオーム解析、EV関連核酸（RNAおよびDNA）の次世代シーケンスによる解析等を行うことで、臨床検体ベースの取り扱いの最適化、および特異マーカーの同定を行う。本研究で明らかになる知見は今後急速に進むと予想されるEVトランスレーショナル研究において、極めて重要な意義をもつ。

研究成果の概要

卵巣がん患者体液を用いて細胞外小胞（EV）抽出を行い、そのプロファイルをタンパク質および核酸（DNA, miRNA）、両方向より行った。卵巣癌特異的タンパク質を同定し、論文作成中、および特許出願中である。また、卵巣がんにおける治療薬奏効率にかかわるDNAプロファイルも同定し、今後特許出願、論文作成を予定している。シーケンスおよびプロテオミクスの結果から、EVの中でもサイズの大きいもの小さいもので異なった特性を有していることが示され、体液診断としての標的としては、サイズの小さいsmall EVを解析対象とすることが妥当であること、また生物学的機能の違いが明らかになった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

エクソソーム研究は、世界的にみて、現在最も注目を集めている研究分野の一つであり、世界中で多くの研究者が未だ明らかにされていないエクソソームの機能を明らかにしたいと熱を帯びている。本研究において主に対象とする卵巣がんは、極めて悪性度の高いがんであり、患者予後が悪く、サブタイプ等の多様性から、臨床に還元できる研究成果が得られにくいがん種である。しかし、その反面、臨床応用を目指した基礎的研究を行う意義は高いと言える。本研究により同定した卵巣がんにおけるEVの特性は、需要の極めて高い、エクソソーム研究、卵巣がん研究の双方の発展に寄与する極めて重要な位置づけとなる。

研究成果

• [国際共同研究] UT MD Anderson Cancer Center(米国)
• [雑誌論文] Survival benefits of retroperitoneal lymphadenectomy for optimally-resected advanced ovarian high-grade serous carcinoma: a multi-institutional retrospective study (2022)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Yoshiki、Yoshihara Masato、Tamauchi Satoshi、Yokoi Akira、Yoshikawa Nobuhisa、Kajiyama Hiroaki
  • 雑誌名: Journal of Gynecologic Oncology 巻: 33 号: 4
  • DOI: 10.3802/jgo.2022.33.e40
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Significance of platinum distribution to predict platinum resistance in ovarian cancer after platinum treatment in neoadjuvant chemotherapy (2022)
  • 著者名/発表者名: Uno Kaname、Yoshikawa Nobuhisa、Tazaki Akira、Ohnuma Shoko、Kitami Kazuhisa、Iyoshi Shohei、Mogi Kazumasa、Yoshihara Masato、Koya Yoshihiro、Sugiyama Mai、Tamauchi Satoshi、Ikeda Yoshiki、Yokoi Akira、Kikkawa Fumitaka、Kato Masashi、Kajiyama Hiroaki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 4513-4513
  • DOI: 10.1038/s41598-022-08503-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Aberrant activation of cell cycle-related kinases and the potential therapeutic impact of PLK1 or CHEK1 inhibition in uterine leiomyosarcoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Kosuke、Yokoi Akira、Yamamoto Tomofumi、Hayashi Yusuke、Nakayama Jun、Yokoi Tsuyoshi、Yoshida Hiroshi、Kato Tomoyasu、Kajiyama Hiroaki、Yamamoto Yusuke
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 巻: - 号: 10 ページ: 2147-2159
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-22-0100
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Is adjuvant chemotherapy necessary for young women with early-stage epithelial ovarian cancer who have undergone fertility-sparing surgery?: a multicenter retrospective analysis (2022)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Yoshiki、Yoshihara Masato、Yoshikawa Nobuhisa、Yokoi Akira、Tamauchi Satoshi、Nishino Kimihiro、Niimi Kaoru、Kajiyama Hiroaki
  • 雑誌名: BMC Women's Health 巻: 22 号: 1 ページ: 80-80
  • DOI: 10.1186/s12905-022-01642-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Peritoneal restoration by repurposing vitamin D inhibits ovarian cancer dissemination via blockade of the TGF-β1/thrombospondin-1 axis (2022)
  • 著者名/発表者名: Kitami Kazuhisa、Yoshihara Masato、Tamauchi Satoshi、Sugiyama Mai、Koya Yoshihiro、Yamakita Yoshihiko、Fujimoto Hiroki、Iyoshi Shohei、Uno Kaname、Mogi Kazumasa、Ikeda Yoshiki、Yokoi Akira、Yoshikawa Nobuhisa、Nishino Kimihiro、Niimi Kaoru、Nawa Akihiro、Enomoto Atsushi、Kajiyama Hiroaki
  • 雑誌名: Matrix Biology 巻: 109 ページ: 70-90
  • DOI: 10.1016/j.matbio.2022.03.003
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] ChrXq27.3 miRNA cluster functions in cancer development (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Kosuke、Yokoi Akira、Yamamoto Yusuke、Kajiyama Hiroaki
  • 雑誌名: Journal of Experimental & Clinical Cancer Research 巻: 40 号: 1
  • DOI: 10.1186/s13046-021-01910-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Significance of Concurrent Chemoradiotherapy as Primary Treatment in Patients with Metastatic Cervical Cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Hattori Satomi、Yoshikawa Nobuhisa、Mogi Kazumasa、Yoshida Kosuke、Yoshihara Masato、Tamauchi Satoshi、Ikeda Yoshiki、Yokoi Akira、Nishino Kimihiro、Niimi Kaoru、Suzuki Shiro、Kajiyama Hiroaki
  • 雑誌名: Current Oncology 巻: 28 号: 3 ページ: 1663-1672
  • DOI: 10.3390/curroncol28030155
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Metabolome analysis reveals a diversity of cancer tissues in advanced epithelial ovarian cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Kosuke、Yoshikawa Nobuhisa、Kitami Kazuhisa、Tamauchi Satoshi、Ikeda Yoshiki、Yokoi Akira、Nishino Kimihiro、Niimi Kaoru、Kajiyama Hiroaki
  • 雑誌名: Cancer Cell International 巻: 21 号: 1
  • DOI: 10.1186/s12935-021-02014-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Is cystectomy an option as conservative surgery for young patients with borderline ovarian tumor? A multi‐institutional retrospective study (2021)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Yoshiki、Yoshihara Masato、Yoshikawa Nobuhisa、Tamauchi Satoshi、Yokoi Akira、Nishino Kimihiro、Niimi Kaoru、Kajiyama Hiroaki
  • 雑誌名: International Journal of Gynecology & Obstetrics 巻: 157 号: 2 ページ: 437-443
  • DOI: 10.1002/ijgo.13844
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CD63-mediated cloaking of VEGF in small extracellular vesicles contributes to anti-VEGF therapy resistance (2021)
  • 著者名/発表者名: Ma Shaolin、Mangala S、Hu W、Bayaktar E、Yokoi A、Hu W、Pradeep S、Lee S、Piehowski PD.、Villar-Prados A、Wu S.、McGuire M.、Lara Olivia D.、Rodriguez C、LaFargue Christopher J.、Jennings B.、Rodland D.、Liu Tao、Kundra V、Ram Prahlad T.、Ramakrishnan Sundaram、Lopez Gabriel、Coleman RL.、Sood AK.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 36 号: 7 ページ: 109549-109549
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2021.109549
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Exosomes and extracellular vesicles: Rethinking the essential values in cancer biology (2021)
  • 著者名/発表者名: Yokoi Akira、Ochiya Takahiro
  • 雑誌名: Seminars in Cancer Biology 巻: 74 ページ: 79-91
  • DOI: 10.1016/j.semcancer.2021.03.032
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Adjuvant taxane plus platinum chemotherapy for stage I ovarian clear cell carcinoma with complete surgical staging: are more than three cycles necessary? (2021)
  • 著者名/発表者名: Ukai Mayu、Suzuki Shiro、Yoshihara Masato、Yokoi Akira、Yoshikawa Nobuhisa、Kajiyama Hiroaki、Kikkawa Fumitaka
  • 雑誌名: International Journal of Clinical Oncology 巻: 27 号: 3 ページ: 609-618
  • DOI: 10.1007/s10147-021-02075-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Extracellular microRNA profiling for prognostic prediction in patients with high‐grade serous ovarian carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Kosuke、Yokoi Akira、Matsuzaki Juntaro、Kato Tomoyasu、Ochiya Takahiro、Kajiyama Hiroaki、Yamamoto Yusuke
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 号: 12 ページ: 4977-4986
  • DOI: 10.1111/cas.15154
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical effects of cervical conization with positive margins in cervical cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Nagao Yukari、Yokoi Akira、Yoshida Kosuke、Sumi Masanori、Yoshihara Masato、Tamauchi Satoshi、Ikeda Yoshiki、Yoshikawa Nobuhisa、Nishino Kimihiro、Niimi Kaoru、Kajiyama Hiroaki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41598-021-02635-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gain-of-function p53 protein transferred via small extracellular vesicles promotes conversion of fibroblasts to a cancer-associated phenotype (2021)
  • 著者名/発表者名: Ma Shaolin、McGuire Michael H.、Mangala Lingegowda S.、Lee Sanghoon、Stur Elaine、Hu Wen、Bayraktar Emine、Villar-Prados Alejandro、Ivan Cristina、Wu Sherry Y.、Yokoi Akira、Dasari Santosh K.、Jennings Nicholas B.、Liu Jinsong、Lopez-Berestein Gabriel、Ram Prahlad、Sood Anil K.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 34 号: 6 ページ: 108726-108726
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2021.108726
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Extracellular miRNAs as Predictive Biomarkers for Glypican-3-Derived Peptide Vaccine Therapy Response in Ovarian Clear Cell Carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Ukai Mayu、Yokoi Akira、Yoshida Kosuke、Suzuki Shiro、Shibata Kiyosumi、Kikkawa Fumitaka、Nakatsura Tetsuya、Kajiyama Hiroaki
  • 雑誌名: Cancers 巻: 13 号: 3 ページ: 550-550
  • DOI: 10.3390/cancers13030550
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Expression of the chrXq27.3 miRNA cluster in recurrent ovarian clear cell carcinoma and its impact on cisplatin resistance (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Kosuke、Yokoi Akira、Sugiyama Mai、Oda Shingo、Kitami Kazuhisa、Tamauchi Satoshi、Ikeda Yoshiki、Yoshikawa Nobuhisa、Nishino Kimihiro、Niimi Kaoru、Suzuki Shiro、Kikkawa Fumitaka、Yokoi Tsuyoshi、Kajiyama Hiroaki
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 40 号: 7 ページ: 1255-1268
  • DOI: 10.1038/s41388-020-01595-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The clinical impact of intra‐ and extracellular miRNAs in ovarian cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Kosuke、Yokoi Akira、Kato Tomoyasu、Ochiya Takahiro、Yamamoto Yusuke
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 号: 10 ページ: 3435-3444
  • DOI: 10.1111/cas.14599
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ovarian cancer-associated mesothelial cells induce acquired platinum-resistance in peritoneal metastasis via the FN1/Akt signaling pathway. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshihara M, Kajiyama H, Yokoi A, Sugiyama M, Koya Y, Yamakita Y, Liu W, Nakamura K, Moriyama Y, Yasui H, Suzuki S, Yamamoto Y, Ricciardelli C, Nawa A, Shibata K, Kikkawa F
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 146 号: 8 ページ: 2268-2280
  • DOI: 10.1002/ijc.32854
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 卵巣がんにおける脂肪系幹細胞由来small extracellular vesiclesの抗腫瘍効果 (2021)
  • 著者名/発表者名: 横井 暁, 吉田 康将, 宇野 枢, 梶山 広明
  • 学会等名: 日本癌学会
• [学会発表] ドラッグリポジショニングを用いた卵巣がん細胞のエクソソーム分泌抑制剤のスクリーニング (2021)
  • 著者名/発表者名: 吉岡 祐亮, 横井 暁, 落谷 孝広
  • 学会等名: 日本癌学会
• [学会発表] 卵巣がん細胞外小胞の機能解析と臨床応用へ向けた基盤研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 横井 暁
  • 学会等名: 日本婦人科腫瘍学
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞外循環型マイクロRNAによる新しいバイオマーカー戦略 (2021)
  • 著者名/発表者名: 横井 暁
  • 学会等名: 日本婦人科がん検診診断学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 卵巣がんにおける核酸搭載細胞外小胞の機能解析と臨床応用 (2020)
  • 著者名/発表者名: 横井 暁
  • 学会等名: 日本癌学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 核由来DNA搭載エクソソームを用いた新規リキッドバイオプシー戦略 (2020)
  • 著者名/発表者名: 横井 暁
  • 学会等名: 日本癌学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 卵巣がんにおける核酸搭載細胞外小胞の包括的解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 横井 暁
  • 学会等名: 日本癌学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 血液マイクロRNAによる子宮肉腫と変性筋腫の術前鑑別診断 (2020)
  • 著者名/発表者名: 加藤 友康, 横井 暁, 松崎 潤太郎, 山本 雄介, 舘 慶生, 米岡 完, 清水 華子, 植原 貴史, 石川 光也, 滝澤 聡子, 青木 良晃, 加藤 健, 落谷 孝広
  • 学会等名: 日本婦人科腫瘍学会
• [学会発表] Mechanisms of nuclear content loading to exosomes derived from high-grade serous ovarian cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Akira Yokoi, Alejandro Villar-Prados, Kajiyama Hiroaki, Anil K Sood
  • 学会等名: 婦人科腫瘍学会
• [図書] 実験医学 (2021)
  • 著者名/発表者名: 横井 暁
  • 総ページ数: 1
  • 出版者: 羊土社
• [備考] https://researchmap.jp/akirayokoi