腸腫瘍におけるArid1aの機能解析

• 研究課題/領域番号: 20K22841
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 0901:腫瘍学およびその関連分野
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 林 由紀子 (平松由紀子) 京都大学, 医学研究科, 医員 (60876184)
• 研究期間 (年度): 2020-09-11 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 大腸癌 / エピジェネティクス / Arid1a

研究開始時の研究の概要

①Conventional & Alternative 経路におけるマウス腸腫瘍モデルを用いて腸腫瘍形成・維持におけるArid1aの機能的役割をin vivoで明らかにする。
②網羅的遺伝子発現解析・ChIP解析により、それぞれの経路におけるArid1aのエピジェネティックな分子制御機構を明らかにする。
③マウス腸腫瘍オルガノイドを用いて、Arid1aとの合成致死性が報告されているEZH1/2阻害剤、ATR阻害剤、PI3K/AKT阻害剤を候補とした薬剤感受性試験を行う。
④ヒト腸腫瘍細胞からオルガノイドを樹立し、ヒト腸腫瘍におけるARID1Aの発現解析、新規薬剤開発を行う。

研究成果の概要

腸幹細胞においてβカテニン恒常活性単独マウスでは腸腫瘍を多数認めた。一方、βカテニン恒常活性と同時にArid1aを欠失させたマウスでは腸腫瘍産生を認めなかった。また、Arid1aを欠失させたマウスではWnt関連遺伝子の発現低下を認めた。
Kras活性下にArid1aを欠損したマウス（以下、VKAマウス）を作成した。コントロールマウスでは腸腫瘍発生は認められなかったのに対して、VKAマウスには腸腫瘍の自然発生を認めた。VKAマウスに腸特異的p53変異を加えたマウス（VKPA）を解析したところ、VKPマウスに比べ、VKPAマウスでは遠位大腸癌の自然発生が多く認められた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

これまでの結果から、Arid1aは腸腫瘍発生経路によって異なる役割を果たしている可能性が示唆された。マウスモデルで得られた知見を基に、ヒト大腸腫瘍における治療ターゲットとなり得る候補因子を導き出し、ヒト大腸腫瘍の治療戦略を大きく発展させることが期待される。加えて、申請者らが膵癌におけるArid1aの機能解析で得られた知見と比較することで、大腸腫瘍だけでなく、膵癌における治療戦略につながる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Concurrent activation of Kras and canonical Wnt signaling induces premalignant lesions that progress to extrahepatic biliary cancer in mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Nagao M, Fukuda A, Omatsu M, Namikawa M, Sono M, Fukunaga Y, Masuda T, Araki O, Yoshikawa T, Ogawa S, Masuo K, Goto N, Hiramatsu Y, Muta Y, Tsuda M, Maruno T, Nakanishi Y, Taketo MM, Ferrer J, Tsuruyama T, Nakanuma Y, Taura K, Uemoto S, Seno H.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: - 号: 9 ページ: 1803-1817
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-21-2176
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Brg1 is required to maintain colorectal cancer stem cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa Takaaki、Fukuda Akihisa、Omatsu Mayuki、Namikawa Mio、Sono Makoto、Fukunaga Yuichi、Masuda Tomonori、Araki Osamu、Nagao Munemasa、Ogawa Satoshi、Masuo Kenji、Goto Norihiro、Hiramatsu Yukiko、Muta Yu、Tsuda Motoyuki、Maruno Takahisa、Nakanishi Yuki、Kawada Kenji、Takaishi Shigeo、Seno Hiroshi
  • 雑誌名: The Journal of Pathology 巻: 255 号: 3 ページ: 257-269
  • DOI: 10.1002/path.5759
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Visualization of stem cell activity in pancreatic cancer expansion by direct lineage tracing with live imaging (2021)
  • 著者名/発表者名: Maruno Takahisa、Fukuda Akihisa、Goto Norihiro、Tsuda Motoyuki、Ikuta Kozo、Hiramatsu Yukiko、Ogawa Satoshi、Nakanishi Yuki、Yamaga Yuichi、Yoshioka Takuto、Takaori Kyoichi、Uemoto Shinji、Saur Dieter、Chiba Tsutomu、Seno Hiroshi
  • 雑誌名: eLife 巻: 10 ページ: 1-24
  • DOI: 10.7554/elife.55117
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 小腸におけるArid1aの機能的役割 (2020)
  • 著者名/発表者名: 平松由紀子
  • 学会等名: 日本消化器病学会