| 研究課題/領域番号 |
20K22907
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| 研究種目 |
研究活動スタート支援
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
0902:内科学一般およびその関連分野
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| 研究機関 | 福島県立医科大学 |
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研究代表者 |
安齋 文弥 福島県立医科大学, 医学部, 博士研究員 (00877087)
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| 研究期間 (年度) |
2020-09-11 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | 心不全 / ミリストイル化 / オートファジー / 細胞内品質管理 / Nミリストイル化 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
心不全において、不良なタンパク質の蓄積・凝集が関与していると考えられ、 タンパク質分解機構による恒常性維持は重要である。タンパク質翻訳後修飾であるN-ミリストイル化が、タンパク質品質管理に関与する可能性があるが、心臓におけるN-ミリストイル化の詳細や心不全における病態意義は未解明である。本研究では、タンパク質分解経路としてオートファジーに着目し、in vivoおよびin vitroの実験から、心臓における N-ミリストイル化とオートファジーとの関連性について検討する。心臓でのN-ミリストイル化を介した細胞内品質管理機構を明らかにすることで、新しい心不全の治療開発につながる可能性がある。
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| 研究成果の概要 |
プロテオミクス解析によりミリストイル化蛋白質の網羅的解析を行い、心筋細胞におけるミリストイル化蛋白基質を同定した。siRNAまたはアデノウイルスshRNAによるN-myristoyltransferase (NMT) 2ノックダウンで、H9c2心筋細胞、仔ラット心筋細胞のN-ミリストイル化レベルが著しく低下すること示し、心筋細胞をアンジオテンシンⅡ(AⅡ) で刺激し、AⅡに反応して全体のN-ミリストイル化レベルが減少することを示した。アデノ随伴ウイルス 9 を用いた遺伝子導入により、マウス心臓に NMT2を過剰発現させたところ、横行大動脈縮窄後で左室収縮機能障害、心肥大、心筋線維化が改善した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究では心不全におけるN-ミリストイル化の病態意義を解明し、それが治療法の開発につながるか検討した。心不全と密接に関連するN-ミリストイル化を同定して、N-ミリストイル化を正常にコントロールすることにより心筋細胞内のタンパク質品質管理が維持され、心不全の改善が期待される。さらに、N-ミリストイル化とオートファジーとの関連性を明らかにすることで、タンパク質分解機構のメカニズム解明につながる可能性がある。
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