シトシンメチル化解析によるヘテロクロマチン機能不全と関連疾患発症機構の解明

• 研究課題/領域番号: 20KK0351
• 研究種目: 国際共同研究加速基金(国際共同研究強化(A))
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分49070:免疫学関連
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 小野寺 淳 千葉大学, 大学院医学研究院, 准教授 (10586598)
• 研究期間 (年度): 2021 – 2022
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 14,040千円 (直接経費: 10,800千円、間接経費: 3,240千円)
• キーワード: エピジェネティクス / 発生・分化 / 第三世代シークエンス / 炎症性疾患 / 発現制御

研究開始時の研究の概要

申請者は今まで一貫してT細胞のepigenetic研究、特にヒストン修飾やDNAシトシンメチル化に着目して、ゲノム上で発現が見られる遺伝子領域（ユークロマチン）を解析してきた。一方、ゲノム上で発現が抑制されている領域（ヘテロクロマチン）は、検出技術の限界もあり解析が難しいが、同領域の転移因子（トランスポゾン）の再活性化が、炎症や細胞癌化に重要との報告が近年相次いでいる。そこで本研究では、基課題で培った実験系を発展させ、ヘテロクロマチンでのシトシンメチル化と転移因子の再活性化の関係性解明に挑戦し、さらには疾患（炎症性亢進および腫瘍化）の関連を明らかにして、疾患制御に進展をもたらしたい。

研究成果の概要

ヘテロクロマチンの機能異常に起因するRNAトランスポゾンの発現上昇と、炎症性サイトカインの産生や細胞癌化の関連性について、TET欠損マウスをモデルとして解析を行った。主たる連携海外研究機関であるラホヤ免疫研究所で実験データを取得し、近隣のカリフォルニア大学サンディエゴ校の研究協力も得た。研究の結果、TET欠損によりヘテロクロマチンがユークロマチンに変化する領域を見出して、急性骨髄性白血病との関連について論文報告をすることができた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ヘテロクロマチン機能不全と疾患発症の関係性を明らかにした報告は少なく、本研究で発表した論文は両者の関係を裏付ける学術的に大きな成果であった。また、ヘテロクロマチンが機能不全を起こす領域にクラスターを形成するStefin遺伝子のヒトにおけるホモログ遺伝子群の高発現は、がん患者の予後に悪影響を与えることが分かった。これらの知見は、Stefin遺伝子群の発現が、がん患者の予後や治療感受性を予測できるバイオマーカーとして使える可能性を示唆し、社会的意義のある研究成果であると言える。

研究成果

• [国際共同研究] La Jolla Institute for Immunology(米国) (2021)
• [雑誌論文] Characterization of eosinophils and natural killer cells in nasal polyps and peripheral blood in eosinophilic chronic rhinosinusitis patients (2023)
  • 著者名/発表者名: Tsuji Kaori、Aoki Ami、Onodera Atsushi、Kiuchi Masahiro、Kokubo Kota、Morimoto Yuki、Iinuma Tomohisa、Hanazawa Toyoyuki、Nakayama Toshinori、Hirahara Kiyoshi
  • 雑誌名: Allergology International 巻: 72 号: 2 ページ: 335-338
  • DOI: 10.1016/j.alit.2022.11.009
  • ISSN: 1323-8930, 1440-1592
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Thioredoxin-interacting protein is essential for memory T cell formation via the regulation of the redox metabolism (2023)
  • 著者名/発表者名: Kokubo Kota、Hirahara Kiyoshi、Kiuchi Masahiro、Tsuji Kaori、Shimada Yuki、Sonobe Yuri、Shinmi Rie、Hishiya Takahisa、Iwamura Chiaki、Onodera Atsushi、Nakayama Toshinori
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 120 号: 2
  • DOI: 10.1073/pnas.2218345120
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inducible disruption of Tet genes results in myeloid malignancy, readthrough transcription, and a heterochromatin-to-euchromatin switch (2023)
  • 著者名/発表者名: Yuita Hiroshi、Lopez-Moyado Isaac F.、Jeong Hyeongmin、Cheng Arthur Xiuyuan、Scott-Browne James、An Jungeun、Nakayama Toshinori、Onodera Atsushi、Ko Myunggon、Rao Anjana
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 120(6) 号: 6
  • DOI: 10.1073/pnas.2214824120
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Conventional and pathogenic Th2 cells in inflammation, tissue repair, and fibrosis (2022)
  • 著者名/発表者名: Kokubo Kota、Onodera Atsushi、Kiuchi Masahiro、Tsuji Kaori、Hirahara Kiyoshi、Nakayama Toshinori
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 13 ページ: 945063-945063
  • DOI: 10.3389/fimmu.2022.945063
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Liver group 2 innate lymphoid cells regulate blood glucose levels through IL-13 signaling and suppression of gluconeogenesis (2022)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto Masanori、Yokoyama Masataka、Kiuchi Masahiro、Hosokawa Hiroyuki、Nakayama Akitoshi、Hashimoto Naoko、Sakuma Ikki、Nagano Hidekazu、Yamagata Kazuyuki、Kudo Fujimi、Manabe Ichiro、Lee Eunyoung、Hatano Ryo、Onodera Atsushi、Hirahara Kiyoshi、Yokote Koutaro、Miki Takashi、Nakayama Toshinori、Tanaka Tomoaki
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 13 号: 1 ページ: 1-21
  • DOI: 10.1038/s41467-022-33171-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] シングルセル解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 小野寺淳、本橋新一郎
  • 雑誌名: 耳鼻咽喉科 巻: 2(5) ページ: 666-667
• [雑誌論文] Roles of TET and TDG in DNA demethylation in proliferating and non-proliferating immune cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Onodera Atsushi、Gonzalez-Avalos Edahi、Lio Chan-Wang Jerry、Georges Romain O.、Bellacosa Alfonso、Nakayama Toshinori、Rao Anjana
  • 雑誌名: Genome Biology 巻: 22(1) 号: 1 ページ: 186-186
  • DOI: 10.1186/s13059-021-02384-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CD4+ T cells in inflammatory diseases: pathogenic T-helper cells and the CD69-Myl9 system (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakayama Toshinori、Hirahara Kiyoshi、Kimura Motoko Y、Iwamura Chiaki、Kiuchi Masahiro、Kokubo Kota、Onodera Atsushi、Hashimoto Kahoko、Motohashi Shinichiro
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 33(12) 号: 12 ページ: 699-704
  • DOI: 10.1093/intimm/dxab053
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Epigenetic regulation of inflammation by CxxC domain‐containing proteins (2021)
  • 著者名/発表者名: Onodera Atsushi、Kiuchi Masahiro、Kokubo Kota、Nakayama Toshinori
  • 雑誌名: Immunological Reviews 巻: 305(1) 号: 1 ページ: 137-151
  • DOI: 10.1111/imr.13056
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CxxCドメインを持つタンパク質によるT細胞および炎症の制御 (2021)
  • 著者名/発表者名: 小野寺淳、木内政宏、中山俊憲
  • 雑誌名: アレルギーの臨床 巻: 41(10) ページ: 897-901
• [学会発表] Unsaturated fatty acids promote pathogenic type 2 adaptive immunity via PPARg-ST2 axis. International Symposium for Future Mucosal Vaccines (2023)
  • 著者名/発表者名: Yagyu, H., Kiuchi, M., Kokubo, K., Sasaki, A., Onodera, A., Iwamura, C., Kaneko, T., Nakayama T., and Hirahara, K.
  • 学会等名: Safeguards and Innovations against Infectious Diseases
  • 国際学会
• [学会発表] Roles of TET and TDG in DNA demethylation in the immune system. International Symposium for Future Mucosal Vaccines (2023)
  • 著者名/発表者名: Onodera, A., Tanaka, H., Hirahara, K., Nakayama, T., and Rao, A.
  • 学会等名: Safeguards and Innovations against Infectious Diseases
  • 国際学会
• [学会発表] CD69 regulates anti-tumor CD8T cell responses. (2023)
  • 著者名/発表者名: Nasu, R., Wang, YS., Endo, Y., Hasegawa, I., Mita, Y., Onodera, A., Motohashi, S., Nakayama T., and Kimura KY.
  • 学会等名: International Symposium for Future Mucosal Vaccines: Safeguards and Innovations against Infectious Diseases
  • 国際学会
• [学会発表] Connecting TET2 deficiency with inflammation in CMML and anti-tumor responses. (2022)
  • 著者名/発表者名: Singh, AK., Onodera, A., Lopez-Moyado, IF., Sepulveda, H., Angel, JC., Rao, A.
  • 学会等名: AACR, New Orleans, USA
  • 国際学会
• [学会発表] Nematode ascarosides attenuate mammalian type 2 inflammatory responses. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kiuchi, M., Kokubo, K., Onodera, A., Hirahara, K., and Nakayama, T.
  • 学会等名: 第51回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Trithorax Cxxc1-directed epigenetic machinery licensing CD4+ T cell differentiation (2021)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Kiuchi., Atsushi Onodera., Kota Kokubo., Tomomi Ichikawa., Eiryo Kawakami., Naoya Takayama., Koji Eto., Haruhiko Koseki., Kiyoshi Hirahara., Toshinori Nakayama
  • 学会等名: 第85回 日本インターフェロン・サイトカイン学会学術集会
• [学会発表] The Cxxc1 subunit of the Trithorax complex directs epigenetic licensing of CD4+ T cell differentiation (2021)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Kiuchi., Atsushi Onodera., Kota Kokubo., Eiryo Kawakami., Haruhiko Koseki., Kiyoshi Hirahara., Toshinori Nakayama
  • 学会等名: 第50回 日本免疫学会学術集会
• [備考] 千葉大学大学院医学研究院 免疫発生学HP
  • URL: https://www.m.chiba-u.jp/dept/meneki/
• [備考] 千葉大学大学院医学研究院 免疫発生学HP
  • URL: https://www.m.chiba-u.ac.jp/class/meneki/jisseki/