フェロトーシスの制御機序と責任脂質酸化種の同定

• 研究課題/領域番号: 20KK0363
• 研究種目: 国際共同研究加速基金(国際共同研究強化(A))
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53040:腎臓内科学関連
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 三島 英換 東北大学, 医学系研究科, 大学院非常勤講師 (00706939)
• 研究期間 (年度): 2021 – 2023
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 14,040千円 (直接経費: 10,800千円、間接経費: 3,240千円)
• キーワード: 細胞死 / フェロトーシス / 酸化ストレス / ビタミンK / 腎臓病 / アポトーシス / FSP1 / GPX4 / 脂質ラジカル / 過酸化脂質 / 急性腎障害 / 脂質酸化 / 虚血再灌流障害

研究開始時の研究の概要

フェロトーシス（Ferroptosis）は脂質酸化依存性の制御性細胞死の様式であり、グルタチオンの枯渇や過剰な酸化ストレスなどによって細胞内に酸化脂質が過剰に蓄積することで生じる細胞死である。急性組織障害、神経変性疾患、抗がん剤感受性等の機序への関与が知られておりフェロトーシスの病態関与の解明および薬剤的制御はこれら病態の新規治療法につながる。本研究では個別の脂質酸化種が細胞に与えるin vitro検討とフェロトーシス病態モデルであるGPX4誘導KOマウスによる急性腎不全組織のin vivo検討の統合的脂質解析からフェロトーシス発動に直接的に関与する脂質酸化種の同定を行う。

研究成果の概要

ドイツ（ミュンヘン）のヘルムホルツセンターミュンヘンに滞在し国際共同研究を行った。研究内容としてフェロトーシス細胞死の制御機構の解明に従事した。本共同研究から、１）ビタミンKのフェロトーシス抑制作用とその機序の解明、２）フェトーシス抑制タンパク質であるGPX4の汎用性の高い新規アッセイ法の開発、３）第２のフェロトーシス抑制タンパク質であるFSP1の新規阻害薬の開発とその機序の解明を成果としてあげることが出来た。

研究成果の学術的意義や社会的意義

フェロトーシスは鉄介在性の脂質酸化依存性の細胞死の一種である。近年、腎臓や肝臓の急性臓器障害、アルツハイマー病をはじめとする神経変性疾患、治療抵抗性がん細胞の抗がん薬感受性等の関与することが知られ、これらの病気の治療標的として世界的に注目を浴びている生命事象である。本研究においてフェロトーシスの制御機構やフェロトーシス関連タンパク質を阻害する化合物を開発した。これらの成果はフェロトーシスが関連する病気の治療薬への展開が今後期待される。

研究成果

• [国際共同研究] ヘルムホルツ研究センターミュンヘン(ドイツ) (2021)
  • 年月日: 2021-04-01
• [雑誌論文] A tangible method to assess native ferroptosis suppressor activity (2024)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Toshitaka、Ito Junya、Mourao Andre Santos Dias、Wahida Adam、Nakagawa Kiyotaka、Mishima Eikan、Conrad Marcus
  • 雑誌名: Cell Reports Methods 巻: 4 号: 3 ページ: 100710-100710
  • DOI: 10.1016/j.crmeth.2024.100710
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Membrane Dynamics and Cation Handling in Ferroptosis (2024)
  • 著者名/発表者名: Hirata Yusuke、Mishima Eikan
  • 雑誌名: Physiology 巻: 39 号: 2 ページ: 73-87
  • DOI: 10.1152/physiol.00029.2023
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Integrated chemical and genetic screens unveil FSP1 mechanisms of ferroptosis regulation (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Toshitaka、Mishima Eikan、Yamada Naoya、Mour?o Andr? Santos Dias、Tr?mbach Dietrich、Doll Sebastian、Wanninger Jonas、Lytton Elena、Sennhenn Peter、Nishida Xavier da Silva Thamara、Angeli Jos? Pedro Friedmann、Sattler Michael、Proneth Bettina、Conrad Marcus
  • 雑誌名: Nature Structural & Molecular Biology 巻: 30 号: 11 ページ: 1806-1815
  • DOI: 10.1038/s41594-023-01136-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] DHODH inhibitors sensitize to ferroptosis by FSP1 inhibition (2023)
  • 著者名/発表者名: Mishima Eikan、Nakamura Toshitaka、Zheng Jiashuo、Zhang Weijia、Mour?o Andr? Santos Dias、Sennhenn Peter、Conrad Marcus
  • 雑誌名: Nature 巻: 619 号: 7968 ページ: E9-E18
  • DOI: 10.1038/s41586-023-06269-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Phase separation of FSP1 promotes ferroptosis (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Toshitaka、Hipp Clara、Santos Dias Mour?o Andr?、Borggr?fe Jan、Aldrovandi Maceler、Henkelmann Bernhard、Wanninger Jonas、Mishima Eikan、Lytton Elena、Emler David、Proneth Bettina、Sattler Michael、Conrad Marcus
  • 雑誌名: Nature 巻: 619 号: 7969 ページ: 371-377
  • DOI: 10.1038/s41586-023-06255-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Diverse biological functions of vitamin K: from coagulation to ferroptosis (2023)
  • 著者名/発表者名: Mishima Eikan、Wahida Adam、Seibt Tobias、Conrad Marcus
  • 雑誌名: Nature Metabolism 巻: 5 号: 6 ページ: 924-932
  • DOI: 10.1038/s42255-023-00821-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 脂質酸化細胞死を抑制するビタミンKとその還元酵素の発見 (2023)
  • 著者名/発表者名: 伊藤隼哉 三島英換 仲川清隆
  • 雑誌名: B＆I 巻: 81 ページ: 100-103
• [雑誌論文] 腎障害における細胞死update (2023)
  • 著者名/発表者名: 三島英換
  • 雑誌名: 日腎会誌 巻: 65 ページ: 17-24
• [雑誌論文] A non-canonical vitamin K cycle is a potent ferroptosis suppressor (2022)
  • 著者名/発表者名: Mishima E, Ito J, Wu Z, Nakamura T, Wahida A, Doll S, Tonnus W, Nepachalovich P, Eggenhofer E, Aldrovandi M, Henkelmann B, Yamada KI, Wanninger J, Zilka O, Sato E, Feederle R, Hass D, Maida A, Linkermann A, Geissler EK, Conrad M
  • 雑誌名: Nature 巻: 608 号: 7924 ページ: 778-783
  • DOI: 10.1038/s41586-022-05022-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] What’s New in the Molecular Mechanisms of Diabetic Kidney Disease: Recent Advances (2022)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Kimio、Sato Emiko、Mishima Eikan、Miyazaki Mariko、Tanaka Tetsuhiro
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 24 号: 1 ページ: 570-570
  • DOI: 10.3390/ijms24010570
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nutritional and Metabolic Control of Ferroptosis (2022)
  • 著者名/発表者名: Mishima Eikan、Conrad Marcus
  • 雑誌名: Annual Review of Nutrition 巻: 42 号: 1 ページ: 275-309
  • DOI: 10.1146/annurev-nutr-062320-114541
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 腎臓病と腸内細菌叢：最近の話題を中心に (2022)
  • 著者名/発表者名: 三島英換 菊地晃一 阿部高明
  • 雑誌名: 腎臓内科 巻: 16 ページ: 477-482
• [雑誌論文] Gut Microbiota Dynamics and Uremic Toxins (2022)
  • 著者名/発表者名: Mishima Eikan、Abe Takaaki
  • 雑誌名: Toxins 巻: 14 号: 2 ページ: 146-146
  • DOI: 10.3390/toxins14020146
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of the microbiota in hypertension and antihypertensive drug metabolism (2021)
  • 著者名/発表者名: Mishima Eikan、Abe Takaaki
  • 雑誌名: Hypertension Research 巻: 45 号: 2 ページ: 246-253
  • DOI: 10.1038/s41440-021-00804-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] The E2F1-IREB2 axis regulates neuronal ferroptosis in cerebral ischemia (2021)
  • 著者名/発表者名: Mishima Eikan
  • 雑誌名: Hypertension Research 巻: Online ahead of print. 号: 6 ページ: 1085-1086
  • DOI: 10.1038/s41440-021-00837-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] SGLT-1-specific inhibition ameliorates renal failure and alters the gut microbial community in mice with adenine-induced renal failure (2021)
  • 著者名/発表者名: Ho Hsin‐Jung、Kikuchi Koichi、Oikawa Daiki、Watanabe Shun、Kanemitsu Yoshitomi、Kagawa Yoshiteru、その他19名
  • 雑誌名: Physiological Reports 巻: 9 号: 24 ページ: 15092-15092
  • DOI: 10.14814/phy2.15092
  • URL: https://pure.teikyo.jp/en/publications/300ec1cb-3d12-473d-9e04-cbdc70be0195
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sorafenib fails to trigger ferroptosis across a wide range of cancer cell lines (2021)
  • 著者名/発表者名: Zheng Jiashuo、Sato Mami、Mishima Eikan、Sato Hideyo、Proneth Bettina、Conrad Marcus
  • 雑誌名: Cell Death & Disease 巻: 12 号: 7 ページ: 698-698
  • DOI: 10.1038/s41419-021-03998-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] DHODH inhibitors sensitize cancer cells to ferroptosis via FSP1 inhibition (2023)
  • 著者名/発表者名: Eikan Mishima
  • 学会等名: EMBO Workshop
  • 国際学会
• [学会発表] フェロトーシスと腎臓病 (2023)
  • 著者名/発表者名: 三島英換
  • 学会等名: 第46回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] ビタミンK のフェロトーシス抑制作用の解明とビタミンK 還元酵素の同定 (2023)
  • 著者名/発表者名: 三島英換
  • 学会等名: ビタミン学会第75回大会
  • 招待講演
• [学会発表] 急性尿細管障害における細胞死を再考する：アポトーシス？フェロトーシス？ (2023)
  • 著者名/発表者名: 三島英換
  • 学会等名: 第６６回日本腎臓学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] Non-canonical vitamin K cycle is a potent ferroptosis suppressor (2022)
  • 著者名/発表者名: Eikan Mishima
  • 学会等名: Redox week 2022
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Non-canonical vitamin K cycle is a potent ferroptosis suppressor (2022)
  • 著者名/発表者名: Eikan Mishima
  • 学会等名: Cold spring harbor meeting Asia
  • 国際学会
• [学会発表] Role of Vitamin K on ferroptosis and warfarin toxicity: unexpected link (2022)
  • 著者名/発表者名: Eikan Mishima
  • 学会等名: 第27回心血管内分泌学会 学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] コロナ下でのドイツ留学とフェロトーシス研究 (2022)
  • 著者名/発表者名: 三島英換
  • 学会等名: 第52回日本腎臓学会西部学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] Ferroptosis regulation and kidney disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Eikan Mishima
  • 学会等名: 第65回日本腎臓学会学術総会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] With コロナでの留学は可能か (2021)
  • 著者名/発表者名: 三島英換
  • 学会等名: 第2回 Digital Hypertension Conference発表
• [学会発表] 慢性大動脈解離の偽腔閉塞化による腎動脈狭窄に対してPTRAを施行し腎虚血の改善をDW-MRIで評価しえた1例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 三島英換
  • 学会等名: 第9回臨床高血圧フォーラム
• [備考] Marcsu Conrad lab
  • URL: https://www.conradlaboratory.com/
• [備考] 東北大学病院 腎臓高血圧内科
  • URL: https://www.hosp.tohoku.ac.jp/departments/d1103/
• [備考] Conrad Laboratory
  • URL: https://www.conradlaboratory.com/
• [備考] 東北大学プレスリリース
  • URL: https://www.tohoku.ac.jp/japanese/2022/08/press20220804-01-vitamink.html
• [産業財産権] フェロトーシス抑制剤 (2022)
  • 発明者名: 三島英換
  • 権利者名: 三島英換
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2022
  • 外国