新規モデルマウス及び剖検脳をもちいたβシヌクレイン神経変性作用の解明

• 研究課題/領域番号: 21300135
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経解剖学・神経病理学
• 研究機関: 財団法人東京都医学総合研究所 (2011); (財)東京都医学研究機構 (2009-2010)
• 研究代表者: 橋本 款 財団法人東京都医学総合研究所, 運動・感覚システム研究分野, 副参事研究員 (50189502)
• 研究分担者: 若林 孝一 弘前大学, 医学部, 教授 (50240768)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 9,100千円 (直接経費: 7,000千円、間接経費: 2,100千円); 2011年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円); 2010年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円); 2009年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
• キーワード: アミロイド / シヌクレイン / パーキンソン病 / レビー小体 / 神経変性疾患 / 蛋白凝集 / 遺伝子変異 / レビー小体型認知症 / トランスジェニックマウス / ルイ小体

研究概要

レビー小体型認知症に見出された変異型P123Hβシヌクレイン発現モデルマウスを新規に作製、解析した結果、これらのマウスは、βsyn P123Hの神経細胞末端への蓄積、空間認知障害などの神経変性の症状を呈し、さらに、αsyn/βsyn P123Hダブル交差マウスにおいては、神経細胞死や炎症などが認められた。これらの新規シヌクレインマウスは病態の解明や治療戦略に対する強力なツールとなることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Neuroinflammation in Parkinson's disease and related disorders : lesson from genetically manipulated mouse model of a-synucleinopathy (2012)
  • 著者名/発表者名: Sekiyama K, Sugama S, Fujita M, Sekigawa A, Takamatsu Y, Takenouchi T, Waragai M, Hashimoto M
  • 雑誌名: Parkinson's Disease 巻: (in press)
• [雑誌論文] Synuclein in the pathogenesis of Parkinson's disease and related・-synucleinopathies : Emerging roles and new directions (2012)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto M. La Spada AR
  • 雑誌名: Future Neurol 巻: (in press)
• [雑誌論文] Neuroinflammation in Parkinson' s disease and related disorders : lesson from genetically manipulated mouse model of a-synucleinopathy (2012)
  • 著者名/発表者名: Sekiyama K, et al
  • 雑誌名: Parkinson' s Disease 巻: 2,012 ページ: 271-732
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ibuprofen ameliorates protein aggregation and astrocytic gliosis, but not cognitive dysfunction, in a transgenic mouse expressing dementia with Lewy bodies-linked P123H β-synuclein (2012)
  • 著者名/発表者名: Sekiyama K, et al
  • 雑誌名: Neurosci Lett 巻: 515 ページ: 97-101
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunological responses of astroglia in the rat brain under acute stress : interleukin 1 beta co-localized in astroglia (2011)
  • 著者名/発表者名: Sugama S, Takenouchi T, Sekiyama K, Kitani H, Hashimoto M
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: 192 ページ: 429-37
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bridging molecular genetics and biomarkers in lewy body and related disorders (2011)
  • 著者名/発表者名: Ho GJ, Liang W, Waragai M, Sekiyama K, Masliah E, Hashimoto M
  • 雑誌名: Int J Alzheimers Dis ページ: 842475-842475
  • 査読あり
• [雑誌論文] The activation of P2X7 receptor induces cathepsin D-dependent production of a 20-kDa form of IL-1βunder acidic extracellular pH in LPS-primed microglial cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Takenouchi T, Iwamaru Y, Sugama S, Tsukimoto M, Fujita M, Sekigawa A, Sekiyama K, Sato M, Kojima S, Conti B, Hashimoto M, Kitani H
  • 雑誌名: J Neurochem 巻: 117(4) ページ: 712-23
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cold stress induced morphological microglial activation and increased IL-1βexpression in astroglial cells in rat brain (2011)
  • 著者名/発表者名: Sugama S, Takenouchi T, Fujita M, Kitani H, Hashimoto M
  • 雑誌名: J Neuroimmunol 巻: 233(1-2) ページ: 29-36
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunological responses of astroglia in the rat brain under acute stress : interleukin 1 beta co-localized in astroglia (2011)
  • 著者名/発表者名: Sugama S, et al
  • 雑誌名: J Neurochem 巻: 192 ページ: 429-437
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aβ-synuclein mutation linked to dementia produces neurodegeneration when expressed in mouse brain (2010)
  • 著者名/発表者名: Fujita M, Sugama S, Sekiyama K, Sekigawa A, Tsukui T, Nakai M, Waragai M, Takenouchi T, Takamatsu Y, Wei J, Rochenstein E, Laspada AR, Masliah E, Inoue S, Hashimoto M
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 1 号: 1 ページ: 110-110
  • DOI: 10.1038/ncomms1101
  • 査読あり
• [雑誌論文] α-Synuclein and DJ-1 as Potential Biological Fluid Biomarkers for Parkinson's Disease (2010)
  • 著者名/発表者名: Waragai M, Sekiyama K, Sekigawa A, Takamatsu Y, Fujita M, Hashimoto M
  • 雑誌名: Int. J Med. Sci 巻: 11(11) ページ: 4257-66
  • 査読あり
• [雑誌論文] P2X7 receptor signaling pathway as a therapeutic target for neurodegenerative diseases (2010)
  • 著者名/発表者名: Takenouchi, T.; Sekiyama, K.; Sekigawa, A.; Fujita, M.; Waragai, M.; Sugama, S.; Iwamaru, Y.; Kitani, H.; Hashimoto, M
  • 雑誌名: Arch Immunol Ther Exp(Warsz) 巻: 58(2) ページ: 91-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] A β-synuclein mutation linked to dementia produces neurodegeneration when expressed in mouse brain. (2010)
  • 著者名/発表者名: Fujita M, et al.
  • 雑誌名: Nat.Commun. 巻: 10.1038 ページ: 1101-1101
  • 査読あり
• [雑誌論文] α-Synuclein and DJ-1 as Potential Biological Fluid Biomarkers for Parkinson's Disease. (2010)
  • 著者名/発表者名: Waragai M, et al.
  • 雑誌名: Int J Med.Sci. 巻: 11 ページ: 4257-4266
  • 査読あり
• [雑誌論文] P2X7 receptor signaling pathway as a therapeutic target for neurodeg enerative diseases. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takenouchi T, et al.
  • 雑誌名: Arch Immunol Ther Exp(Warsz) 巻: 58 ページ: 91-96
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of Synucleins in Alzheimer's Disease (2009)
  • 著者名/発表者名: Crews L, Tsigelny I, Hashimoto M, Masliah E
  • 雑誌名: Neurotox Res 巻: 16(3) ページ: 306-17
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neurotoxic conversion of b-synuclein : a novel approach to generate a transgenic mouse model of synucleinopathies? (2009)
  • 著者名/発表者名: Fujita M, Sekigawa A, Sekiyama K, Sugama S, Hashimoto M
  • 雑誌名: J Neurol 巻: 256 Suppl 3 ページ: 286-92
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alpha-synuclein overexpression and aggregation exacerbates impairment of mitochondrial functions by augmenting oxidative stress in human neuroblastoma cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Parihar MS, Parihar A, Fujita M, Hashimoto M, Ghafourifar P
  • 雑誌名: Int J Biochem Cell Biol 巻: 41(10) ページ: 2015-24
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protective role of endogenous gangliosides for lysosomal pathology in a cellular model of synucleinopathies (2009)
  • 著者名/発表者名: Wei J, Fujita M, Nakai M, Waragai M, Sugama S, Takenouchi T, Masliah E, Hashimoto M
  • 雑誌名: Am. J Pathol 巻: 174(5) ページ: 1891-909
  • 査読あり
• [雑誌論文] Microglial activation is inhibited by corticosterone in dopaminergic neurodegeneration (2009)
  • 著者名/発表者名: Sugama, S Takenouchi T, Kitani H, Fujita, M, Hashimoto M
  • 雑誌名: J Neuroimmunol 巻: 208(1-2) ページ: 104-14
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Activation of P2X7 Receptor Impairs Lysosomal Functions and Stimulates the Release of Autophagolysosomes in Microglial Cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Takenouchi T, Nakai M, Iwamaru Y, Sugama S, Tsukimoto, M, Fujita M, Wei J, Sekigawa A, Sato M, Kojima, S, Kitani H, Hashimoto M
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 182(4) ページ: 2051-62
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential microglial activation between acute stress and lipopolysaccharide treatment (2009)
  • 著者名/発表者名: Sugama, S Takenouchi T, Fujita M, Conti B, Hashimoto M
  • 雑誌名: J Neuroimmunol 巻: 207(1-2) ページ: 24-31
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protective role of endogenous gangliosides for lysosomal… (2009)
  • 著者名/発表者名: Wei J, et al.
  • 雑誌名: Am.J Pathol. 174 ページ: 1891-1909
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of P2X7 Receptor Impairs Lysosomal Functions… (2009)
  • 著者名/発表者名: Takenouchi T, et al.
  • 雑誌名: J Immunol. 182 ページ: 2051-2062
  • 査読あり
• [雑誌論文] Microglial activation is inhibited by…… (2009)
  • 著者名/発表者名: Sugama, S, et al.
  • 雑誌名: J Neuroimmunol. 208 ページ: 104-114
  • 査読あり
• [学会発表] パーキンソン病及び関連疾患の病態におけるアディポネクチンの役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 関山一成,藤田雅代,関川明生,高松芳樹,橋本款
  • 学会等名: 第7回東京都福祉保健医療学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-12-16
• [学会発表] α-synuclein stimulates aggregation of adiponecin in the pathogenesis of Lewy body disease (2011)
  • 著者名/発表者名: 関山一成,藤田雅代,関川明生,高松芳樹,橋本款
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2011-09-22
• [学会発表] Morphological analysis of synaptic loss and axon degeneration inα-synucleinopathy model mouse (2011)
  • 著者名/発表者名: Akio Sekigawa, Masayo Fujita, Kazunari Sekiyama, Yoshiki Takamatsu, Makoto Hashimoto
  • 学会等名: 第34回日本神経科学大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-09-15
• [学会発表] Morphological analysis of synaptic loss and axon degeneration in α-synucleinopathy model mouse (2011)
  • 著者名/発表者名: 関川明生, ら
  • 学会等名: 第34回日本神経科学大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-09-01
• [学会発表] 新規シヌクレインマウスモデルを用いた神経変性機序の解明、及び治療法開発への応用 (2011)
  • 著者名/発表者名: 橋本款
  • 学会等名: 第129回ゲノム医学研究センター学術集会
  • 発表場所: 埼玉医科大学ゲノム医学研究センター
  • 年月日: 2011-07-04
• [学会発表] シヌクレインマウスの軸索腫脹病変におけるリソソーム系異常およびミトファジーの組織学的解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 関川明生、藤田雅代、関山一成、高松芳樹、橋本款
  • 学会等名: 第52回日本神経病理学会総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2011-06-04
• [学会発表] A b-synuclein mutation linked to familial dementia with Lewy bodies produces neurodegeneration when expressed in mouse brain (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujita, M. Sekiyaam, K, Sekigawa, A Yoshiki Takamatsu, Rockenstein, E, Masliah, M, Hashimoto, M
  • 学会等名: AD/PD 2011
  • 発表場所: バルセロナ
  • 年月日: 2011-03-14
• [学会発表] A β-synuclein mutation linked to familial dementia with Lewy bodies produces neurodegeneration when expressed in mouse brain (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujita, M, et al.
  • 学会等名: AD/PD 2011
  • 発表場所: Barcelona(Spain)
  • 年月日: 2011-03-11
• [学会発表] Sandhoff病モデルマウス脳におけるαシヌクレインの病態関与の研究 (2010)
  • 著者名/発表者名: 鈴木京子、山口章、神崎誠一、都甲崇、勝瀬大海、青木直哉、藤田雅代、橋本款、山中正二、平安良雄
  • 学会等名: BMB2010(第33回日本分子生物学会第83回日本生化学会合同大会)
  • 年月日: 2010-12-07
• [学会発表] Non-apoptotic cell death in hippocampus and cerebral cortex of bigenic mice overexpressing both beta-synuclein(P123H) and alpha-synuclein (2010)
  • 著者名/発表者名: Fujita, M., Sugama, S., Sekiyama, K., Sekigawa, A., Tsukui, T., Inoue, S., Hashimoto, M
  • 学会等名: BMB2010(第33回日本分子生物学会第83回日本生化学会合同大会)
  • 発表場所: 神戸ポートピアアイランド
  • 年月日: 2010-12-07
• [学会発表] Adiponectin is produced by microglial cellls : a possible role of a negative regulator of inflammation in the brain (2010)
  • 著者名/発表者名: Sekiyama, K., Takenouchi, T., Sugama, S., Kitani, H., Hashimoto, M
  • 学会等名: BMB2010(第33回日本分子生物学会第83回日本生化学会合同大会)
  • 発表場所: 神戸ポートピアアイランド
  • 年月日: 2010-12-07
• [学会発表] シヌクレイノパチーマウス及び細胞モデルにおけるリソゾーム病変と糖脂質の蓄積 (2010)
  • 著者名/発表者名: 藁谷正明、関川明生、藤田雅代、関山一成、赤津裕康、魏建設、橋本款
  • 学会等名: 第51回日本神経学会総会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム
  • 年月日: 2010-05-20
• [学会発表] Neuropathological Characterization of a Novel Mouse Model of Dementia with Lewy Bodies (2010)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto, M
  • 学会等名: BIT's 2nd International Congress of Antibodies-2010
  • 発表場所: 北京
  • 年月日: 2010-03-27
• [学会発表] βシヌクレイン(P123H)過剰発現型トランスジェニックマウスの解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 藤田雅代, ら
  • 学会等名: 第82回日本生化学会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2009-10-24
• [図書] Chaperone and Anti-Chaperone Properties of Synuclein : Implications for Development, Aging, and Neurodegenerative Disease. Protein chaperones and protection from neurodegenerative diseases.(Stephan N. Witt, Ed) (2011)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto M, Sekiyama K, Sekigawa A, Fujita M
• [図書] Gangliosides as a Double-Edged Sword in Neurodegenerative Disease. Alzheimer's Disease Pathogenesis-Core Concepts, Shifting Paradigms and Therapeutic Targets.(Suzanne De La Monte, Ed.) (2011)
  • 著者名/発表者名: Sekigawa A, Fujita M, Sekiyama K, Takamatsu Y, Wei J, Hashimoto M
  • 出版者: InTech : Rijeka
• [図書] Protein chaperones and protection from neurodegenerative diseases (2011)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto M, et al
  • 総ページ数: 39
  • 出版者: John Wiely & Sons : New York
• [産業財産権] アディポネクチンを含む神経変性疾患の治療及び/又は予防用医薬組成物 (2011)
  • 発明者名: 橋本款、関山一成
  • 権利者名: 橋本款、関山一成、高松芳樹、藤田雅代、関川明生
  • 出願年月日: 2011-12-15
• [産業財産権] アディポネクチンを含む神経編成疾患の治療及び/又は予防用医薬組成物 (2011)
  • 発明者名: 橋本, ら
  • 権利者名: 橋本, ら
  • 産業財産権番号: 2011-274797
  • 出願年月日: 2011-12-15