NOを介した不動化による筋萎縮の分子機構の解明と新たな治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 21300149
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経・筋肉生理学
• 研究機関: 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター
• 研究代表者: 武田 伸一 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所遺伝子疾患治療研究部, 部長 (90171644)
• 研究分担者: 鈴木 友子 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所遺伝子疾患治療研究部, 室長 (00342931) ; 今村 道博 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所遺伝子疾患治療研究部, 室長 (80221787)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 18,980千円 (直接経費: 14,600千円、間接経費: 4,380千円); 2011年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2010年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2009年度: 8,060千円 (直接経費: 6,200千円、間接経費: 1,860千円)
• キーワード: 骨格筋 / 筋萎縮 / 一酸化窒素 / 神経型一酸化窒素合成酵素 / 筋肥大 / 萎縮 / 筋ジストロフィー / nNOS / ニトロシル化

研究概要

本研究の成果として、nNOSは筋萎縮のみでなく萎縮からの回復および筋肥大を制御していることが明らかになった。メカニカルストレス直後に活性化されたnNOSは活性酸素産生酵素であるNADPH oxidase 4(NOX4)によって産生された活性酸素と反応することにより、peroxynitriteとして筋肥大を促進することが示された。この成果は、peroxynitriteの制御を視点とした、新たな筋萎縮防止・筋肥大促進薬の開発に繋がる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Slow-dividing satellite cells retain long-term self-renewal ability in adult muscle (2012)
  • 著者名/発表者名: Ono Y, Masuda S, Nam HS, Benezra R, Miyagoe-Suzuki Y, Takeda S., Corresponding author
  • 雑誌名: J Cell Sci 巻: 125 号: 5 ページ: 1309-1317
  • DOI: 10.1242/jcs.096198
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fibrosis and adipogenesis originate from a common mesenchymal progenitor in skeletal muscle (2011)
  • 著者名/発表者名: Uezumi A, Ito T, Morikawa D, Shimizu N, Yoneda T, Segawa M, Yamaguchi M, Ogawa R, Matev MM, Miyagoe-Suzuki Y, Takeda S, Tsujikawa K, Tsuchida K, Yamamoto H, Fukada S
  • 雑誌名: J Cell Sci 巻: 124(21) 号: 21 ページ: 3654-3664
  • DOI: 10.1242/jcs.086629
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hesr1 and Hesr3 are essential to generate undifferentiated quiescent satellite cells and to maintain satellite cell numbers (2011)
  • 著者名/発表者名: F ukada S, Yamaguchi M, Kokubo H, Ogawa R, Uezumi A, Yoneda T, Matev MM, Motohashi N, Ito T, Zolkiewska A, Johnson RL, Saga Y, Miyagoe-Suzuki Y, Tsujikawa K, Takeda S, Yamamoto H
  • 雑誌名: Development 巻: 138 号: 21 ページ: 4609-4619
  • DOI: 10.1242/dev.067165
  • 査読あり
• [雑誌論文] MURF1 deficiency suppresses unloading-induced effects on osteoblasts and osteoclasts to lead to bone loss (2011)
  • 著者名/発表者名: Kondo H, Ezura Y, Nakamoto T, Hayata T, Notomi T, Sorimachi H, Takeda S, Noda M
  • 雑誌名: J Cell Biochem 巻: 112(12) 号: 12 ページ: 3525-30
  • DOI: 10.1002/jcb.23327
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of Muscle-Specific MicroRNAs in Serum of Muscular Dystrophy Animal Models : Promising Novel Blood-Based Markers for Muscular Dystrophy (2011)
  • 著者名/発表者名: M izuno H, Nakamura A, Aoki Y, Ito N, Kishi S, Yamamoto K, Sekiguchi M, Takeda S, Hashido K
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 30 号: 3 ページ: e18388-e18388
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0018388
  • 査読あり
• [雑誌論文] Matrix metalloproteinase-2 ablation in dystrophin-deficient mdx muscles reduces angiogenesis resulting in impaired growth of regenerated muscle fibers (2011)
  • 著者名/発表者名: M iyazaki D, Nakamura A, Fukushima K, Yoshida K, Takeda S, Ikeda S
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 巻: 20 号: 9 ページ: 1787-1799
  • DOI: 10.1093/hmg/ddr062
  • 査読あり
• [雑誌論文] Crosstalk between Glucocorticoid Receptor and Nutritional Sensor mTOR in Skeletal Muscle (2011)
  • 著者名/発表者名: S himizu N, Yoshikawa N, Ito N, Maruyama T, Suzuki Y, Takeda S, Nakae J, Tagata Y, Nishitani S, Takehana K, Sano M, Fukuda K, Suematsu M, Morimoto C, Tanaka H
  • 雑誌名: Cell Metab 巻: 13 号: 2 ページ: 170-182
  • DOI: 10.1016/j.cmet.2011.01.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] MURF1 deficiency suppresses unloading-induced effects on osteoblasts and osteoclasts to lead to bone loss (2011)
  • 著者名/発表者名: Kondo H, et.al.
  • 雑誌名: Gene Ther 巻: 18 号: 9 ページ: 910-919
  • DOI: 10.1038/gt.2011.36
  • 査読あり
• [雑誌論文] Crosstalk between Glucocorticoid Receptor and Nutritional Sensor mTOR in Skeletal Muscle. (2011)
  • 著者名/発表者名: Shimizu N, Yoshikawa N, Ito N, Maruyama T, Suzuki Y, Takeda S, Nakae J, Tagata Y, Nishitani S, Takehana K, Sano M, Fukuda K, Suematsu M, Morimoto C, Tanaka H
  • 雑誌名: Cell Metab. 巻: 13 ページ: 170-182
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mesenchymal progenitors distinct from satellite cells contribute to ectopic fat cell formation in skeletal muscle (2010)
  • 著者名/発表者名: Uezumi A, Fukuda S, Yamamoto N, Takeda S, Tsuchida K
  • 雑誌名: Nat Cell Biol 巻: 12 号: 2 ページ: 143-152
  • DOI: 10.1038/ncb2014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mesenchymal progenitors distinct from satellite cells contribute to ectopic fat cell formation in skeletal muscle (2010)
  • 著者名/発表者名: Uezumi A, Fukuda S, Yamamoto N, Takeda S, Tsuchida K
  • 雑誌名: Nat Cell Biol. 12 ページ: 143-52
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ubiquitin ligase Cbl-b is a negative regulator for IGF-1 signaling during muscle atrophy caused by unloading (2009)
  • 著者名/発表者名: N akao R, Hirasaka K, Goto J, Ishidoh K, Yamada C, Ohno A, Okumura Y, Nonaka I, Yasutomo K, Baldwin KM, Kominami E, Higashibata A, Nagano K, Tanaka K, Yasui N, Mills EM, Takeda S, Nikawa T
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 巻: 17 号: 17 ページ: 4798-4811
  • DOI: 10.1128/mcb.01347-08
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generation of transplantable, functional satellite-like cells from mouse embryonic stem cells (2009)
  • 著者名/発表者名: C hang H, Yoshimoto M, Umeda K, Iwasa T, Mizuno Y, Fukada S, Yamamoto H, Motohashi N, Miyagoe-Suzuki Y, Takeda S, Heike T, Nakahata T
  • 雑誌名: FASEB J 巻: 23 号: 6 ページ: 1907-1919
  • DOI: 10.1096/fj.08-123661
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ubiquitin ligase Cbl-b is a negative regulator for IGF-1 signaling during muscle atrophy caused by unloading (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakao R, Hirasaka K, Goto J, Ishidoh K, Yamada C, Ohno A, Okumura Y, Nonaka I, Yasutomo K, Baldwin KM, Kominami E, Higashibata A, Nagano K, Tanaka K, Yasui N, Mills EM, Takeda S, Nikawa T
  • 雑誌名: Mol Cell Biol. 17 ページ: 4798-4811
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generation of transplantable, functional satellite-like cells from mouse embryonic stem cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Chang H, Yoshimoto M, Umeda K, Iwasa T, Mizuno Y, Fukada S, Yamamoto H, Motohashi N, Miyagoe-Suzuki Y, Takeda S, Heike T, Nakahata T
  • 雑誌名: FASEB J. 23 ページ: 1907-1919
  • 査読あり
• [雑誌論文] (2009)
  • 著者名/発表者名: 鈴木友子, 武田伸一
  • 雑誌名: 骨格筋, 炎症・再生医学事典(朝倉書店) ページ: 453-456
• [学会発表] Molecular mechanism of muscle hypertrophy-NO/peroxynitrite-induced activation of TRPV1- (2012)
  • 著者名/発表者名: Takeda S
  • 学会等名: University of Geneva
  • 発表場所: Geneva, Switzerland
  • 年月日: 2012-03-21
• [学会発表] Molecular mechanism of muscle hypertrophy-NO/peroxynitrite-induced activation of TRPV1- (2012)
  • 著者名/発表者名: Takeda S
  • 学会等名: University of Geneva
  • 発表場所: University of Geneva, Geneva, Switzerland(招待講演)
  • 年月日: 2012-03-21
• [学会発表] 骨格筋神経型一酸化窒素合成酵素(nNOS)は過負荷によって活性化され,タンパク質合成の活性化を介して筋肥大の進行を制御している (2011)
  • 著者名/発表者名: 伊藤尚基,工藤明,鈴木友子,武田伸一
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-12-16
• [学会発表] 骨格筋神経型一酸化窒素合成酵素(nNOS)は過負荷によって活性化され,タンパク質合成の活性化を介して筋肥大の進行を制御している (2011)
  • 著者名/発表者名: 伊藤尚基
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜,横浜
  • 年月日: 2011-12-16
• [学会発表] nNOS is an essential mediator for mechanical overload-induced muscle hypertrophy (2011)
  • 著者名/発表者名: N Ito, K. Akira, Y Suzuki, U Ruegg, S Takeda
  • 学会等名: International Conference On Muscle Wasting
  • 発表場所: Ascona, Switzerland
  • 年月日: 2011-09-20
• [学会発表] nNOS is an essential mediator for mechanical overload-induced muscle hypertrophy (2011)
  • 著者名/発表者名: N Ito
  • 学会等名: International Conference On Muscle Wasting
  • 発表場所: Centro Stefano Franscini, Ascona, Switzerland
  • 年月日: 2011-09-20
• [学会発表] 骨格筋の幹細胞と再生の分子機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 武田伸一
  • 学会等名: 第3回シグナルネットワーク研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-05-27
• [学会発表] 骨格筋の幹細胞と再生の分子機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 武田伸一
  • 学会等名: 第3回シグナルネットワーク研究会
  • 発表場所: 東京大学医科学研究所,東京(招待講演)
  • 年月日: 2011-05-27
• [学会発表] Identification of a long-term self-renewable population in activated satellite cells. The molecular and cellular mechanisms regulating skeletal muscle, development and regeneration (2011)
  • 著者名/発表者名: O no Y, Masuda S, Miyagoe-Suzuki Y, Takeda S
  • 学会等名: EMBO conference series
  • 発表場所: Wiesbaden, Germany
  • 年月日: 2011-05-13
• [学会発表] Identification of a long-term self-renewable population in activated satellite cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Ono Y
  • 学会等名: The molecular and cellular mechanisms regulating skeletal muscle, development and regeneration, EMBO conference series
  • 発表場所: DORINT PALLAS HOTEL Wiesbaden, Germany
  • 年月日: 2011-05-13
• [学会発表] Isolation and characterization of a long-term self-renewable population in activated satellite cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Takeda S
  • 学会等名: 4^<th> International congress of Myology
  • 発表場所: Lille, France
  • 年月日: 2011-05-11
• [学会発表] Isolation and characterization of a long-term self-renewable population in activated satellite cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Takeda S
  • 学会等名: 4^<th> International congress of Myology
  • 発表場所: Lille Grand Palais, France(招待講演)
  • 年月日: 2011-05-11
• [学会発表] 骨格筋神経型一酸化窒素合成酵素(nNOS)過負荷によって活性化され,タンパク質合成の活性化を介して筋肥大の進行を制御している (2010)
  • 著者名/発表者名: 伊藤尚基,工藤明,鈴木友子,武田伸一
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会,第83回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-08
• [学会発表] 骨格筋神経型一酸化窒素合成酵素(nNOS)過負荷によって活性化され, タンパク質合成の活性化を介して筋肥大の進行を制御している. (2010)
  • 著者名/発表者名: 伊藤尚基, 工藤明, 鈴木友子, 武田伸一
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会第83回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸神戸ポートアイランド
  • 年月日: 2010-12-08
• [学会発表] nNOSは筋萎縮と筋肥大を制御するメカノセンサーである (2010)
  • 著者名/発表者名: 武田伸一,伊藤尚基,鈴木友子
  • 学会等名: 第83回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-07
• [学会発表] nNOSは筋萎縮と筋肥大を制御するメカノセンサーである. (2010)
  • 著者名/発表者名: 武田伸一, 伊藤尚基, 鈴木友子
  • 学会等名: 第83回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸神戸ポートアイランド
  • 年月日: 2010-12-07
• [学会発表] 骨格筋神経型一酸化窒素合成酵素は過負荷によって活性化され、タンパク質合成・分解の制御を介して筋肥大を促進する (2010)
  • 著者名/発表者名: 伊藤尚基,工藤明,鈴木友子,武田伸一
  • 学会等名: 第31回日本炎症・再生医学会
  • 発表場所: 新宿
  • 年月日: 2010-08-05
• [学会発表] 骨格筋神経型一酸化窒素合成酵素は過負荷によって活性化され、タンパク質合成・分解の制御を介して筋肥大を促進する. (2010)
  • 著者名/発表者名: 伊藤尚基, 工藤明, 鈴木友子, 武田伸一
  • 学会等名: 第31回日本炎症・再生医学会
  • 発表場所: 新宿京王プラザホテル
  • 年月日: 2010-08-05
• [学会発表] 筋萎縮と筋肥大の分子機構を巡ってMolecular mechanisms of muscle atrophy and hypertrophy (2010)
  • 著者名/発表者名: 武田伸一
  • 学会等名: 第3回上肢の神経機能回復セミナー
  • 発表場所: 秋田
  • 年月日: 2010-05-14
• [学会発表] 筋萎縮と筋肥大の分子機構を巡ってMolecular mechanisms of muscleatrophy and hypertrophy. (2010)
  • 著者名/発表者名: 武田伸一
  • 学会等名: 第3回上肢の神経機能回復セミナー
  • 発表場所: 秋田角館広域交流センター
  • 年月日: 2010-05-14
• [学会発表] Neuronal nitric oxide synthase is an essential mediator for muscle hypertrophy (2009)
  • 著者名/発表者名: I to N, Ampong BN, Kudo A, Miyagoe-Suzuki Y, Takeda S
  • 学会等名: International Congress of Physiological Sciences
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 2009-07-29
• [学会発表] Neuronal nitric oxide synthase is an essential mediator for muscle hypertrophy (2009)
  • 著者名/発表者名: Ito N, Ampong BN, Kudo A, Miyagoe-Suzuki Y, Takeda S
  • 学会等名: International Congress of Physiological Sciences
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2009-07-29
• [図書] Mechanobiology in skeletal muscle : conversion of mechanical information into molecular signal. Mechanosensing Biology (2010)
  • 著者名/発表者名: Miyagoe-Suzuki Y, Takeda S
  • 出版者: Springer Japan
• [図書] Mechanosensing Biology(ed.Masaki Noda) (2010)
  • 著者名/発表者名: Miyagoe-Suzuki Y, Takeda S
  • 総ページ数: 219
  • 出版者: Springer Japan
• [図書] 骨格筋.炎症・再生医学事典 (2009)
  • 著者名/発表者名: 鈴木友子,武田伸一
  • 出版者: 朝倉書店
• [産業財産権] 筋増加剤及び筋増加物質のスクリーニング法 (2012)
  • 発明者名: 武田伸一,伊藤尚基, Urs T. Ruegg,鈴木友子
  • 権利者名: NCNP
  • 産業財産権番号: 2012-063182
  • 出願年月日: 2012-03-21
• [産業財産権] 筋増加剤及び筋増加物質のスクリーニング法 (2012)
  • 発明者名: 武田伸一, 伊藤尚基, Urs T.Ruegg, 鈴木友子
  • 権利者名: NCNP
  • 産業財産権番号: 2012-063182
  • 出願年月日: 2012-03-21
• [産業財産権] 筋肥大を促進する物質又は因子のスクリーニング法 (2011)
  • 発明者名: 武田伸一,伊藤尚基, Urs T. Ruegg,鈴木友子
  • 権利者名: NCNP
  • 産業財産権番号: 2011-200716
  • 出願年月日: 2011-09-24
• [産業財産権] 筋肥大を促進する物質又は因子のスクリーニング法 (2011)
  • 発明者名: 武田伸一, 伊藤尚基, Urs T.Ruegg, 鈴木友子
  • 権利者名: NCNP
  • 産業財産権番号: 2011-200716
  • 出願年月日: 2011-09-24