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終末糖化産物の受容体(RAGE)を標的とする糖尿病合併症の予防・治療薬の探索

研究課題

研究課題/領域番号 21390013
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 物理系薬学
研究機関大阪薬科大学

研究代表者

小林 祐次  大阪薬科大学, 薬学部, 教授 (20127228)

研究分担者 山田 剛司  大阪薬科大学, 薬学部, 准教授 (20278592)
西村 光広  大阪薬科大学, 薬学部, 博士研究員 (40510285)
研究期間 (年度) 2009 – 2011
研究課題ステータス 完了 (2011年度)
配分額 *注記
19,240千円 (直接経費: 14,800千円、間接経費: 4,440千円)
2011年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
2010年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円)
2009年度: 13,780千円 (直接経費: 10,600千円、間接経費: 3,180千円)
キーワード創薬 / 糖尿病 / 最終糖化産物 / AGE / RAGE / SBDD / バーチャルスクリーニング / NMR / 合理的薬物設計 / AGE受容体 / AGE-RAGE相互作用 / PPARγ / 等温滴定型熱量計 / 水和 / 終末糖化産物 / 糖尿病合併症 / 分子間相互作用 / 超遠心分析用蛍光測定装置 / 超遠心分析 / 合理的創薬 / 糖尿病血管合併症 / リガンド / レセプター
研究概要

糖尿病の合併症である網膜症、腎炎、神経症はすべて、血中の糖と蛋白質が反応して生じる終末糖化産物(AGE)が受容体(RAGE)と結合して血管内皮細胞に誘導される現象に起因する。NMR, X線結晶解析、構造エネルギー計算、超遠心分析、等温滴定型熱量測定などから得られる構造情報と熱力学的情報を考慮し、この相互作用を阻害する候補物質を設計・化学合成し、糖尿病血管合併症に対する予防・治療薬の開発を進めている。

報告書

(4件)
  • 2011 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2010 実績報告書
  • 2009 実績報告書
  • 研究成果

    (47件)

すべて 2012 2011 2010 2009 2008 その他

すべて 雑誌論文 (18件) (うち査読あり 18件) 学会発表 (29件)

  • [雑誌論文] Conformational preferences of 4-chloroproline residues2012

    • 著者名/発表者名
      Park HS, Byun BJ, Motooka D, Kawahara K, Doi M, Nakazawa T, Kobayashi Y, Kang YK
    • 雑誌名

      Biopolymers

      巻: 97 号: 8 ページ: 629-641

    • DOI

      10.1002/bip.22054

    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Polymorphism of Collagen Triple Helix Revealed by (19)F NMR of Mode 1 Peptide [Pro-4(R)-Hydroxyprolyl-Gly](3)-[Pro-4(R)-Fluoroprolyl-Gly]-[Pro-4(R)-Hydroxyprolyl-Gly](3)2012

    • 著者名/発表者名
      Kawahara K, Nemoto N, Motooka D, Nishi Y, Doi M, Uchiyama S, Nakazawa T, Nishiuchi Y, Yoshida T, Ohkubo T, Kobayashi Y
    • 雑誌名

      J Phys Chem B.

      巻: 116 号: 23 ページ: 6908-6915

    • DOI

      10.1021/jp212631q

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] The triple helical structure and stability of collagen model peptide with 4(S)-hydroxyprolyl-pro-gly units2011

    • 著者名/発表者名
      Motooka D, Kawahara K, Nakamura S, Doi M, Nishi Y, Nishiuchi Y, Kee Kang Y, Nakazawa T, Uchiyama S, Yoshida T, Ohkubo T, Kobayashi Y
    • 雑誌名

      Biopolymers

      巻: 98 号: 2 ページ: 111-121

    • DOI

      10.1002/bip.21730

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書 2011 研究成果報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Assembly states of the nucleosome assembly protein 1(NAP-1) revealed by sedimentation velocity and non-denaturing MS2011

    • 著者名/発表者名
      Noda M, Uchiyama S, McKay AR, Morimoto A, Misawa S, Yoshida A, Shimahara H, Takinowaki H, Nakamura S, Kobayashi Y, Matsunaga S, Ohkubo, T, Robinson CV, Fukui K
    • 雑誌名

      Biochem. J

      巻: 436 ページ: 101-112

    • URL

      http://www.biochemj.org/bj/436/0101/bj4360101.htm

    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Increasing the hydrolysis constant of the reactive site upon introduction of an engineered Cys14-Cys39 bond into the ovomucoid third domain from silver pheasant2011

    • 著者名/発表者名
      Hemmi H, Kumazaki T, Kojima S, Yoshida T., Ohkubo, T, Yokosawa H, Miura K, and Kobayashi Y
    • 雑誌名

      J. Peptide Science

      巻: 8 号: 8 ページ: 595-600

    • DOI

      10.1002/psc.1381

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書 2011 研究成果報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Assembly states of the nucleosome assembly protein 1 (NAP-1) revealed by sedimentation velocity and non-denaturing MS2011

    • 著者名/発表者名
      Noda M, Uchiyama S, McKay AR, Morimoto A, Misawa S, Yoshida A, Shimahara H, Takinowaki H, Nakamura S, Kobayashi Y, Matsunaga S, Ohkubo T, Robinson CV, Fukui K
    • 雑誌名

      Biochem J.

      巻: 436 号: 1 ページ: 101-112

    • DOI

      10.1042/bj20102063

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Structure and Reaction Mechanism of Human Nicotinamide Phosphoribosyltransferase2010

    • 著者名/発表者名
      Takahashi R, Nakamura S, Nakazawa T, Minoura K, Yoshida T, Nishi Y, Kobayashi Y, Ohkubo T
    • 雑誌名

      J. Biochem

      巻: 147 ページ: 95-107

    • NAID

      10027873352

    • URL

      http://jb.oxfordjournals.org/content/147/1/95.long

    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Structural and dynamic features of the MutT protein in the recognition of nucleotides with the mutagenic 8-oxoguanine base2010

    • 著者名/発表者名
      T. Nakamura, S. Meshitsuka, S. Kitagawa, N. Abe, J. Yamada, T. Ishino, H. Nakano, T. Tsuzuki, T. Doi, S. Fujii, Y. Kobayashi, M. Sekiguchi, Y. Yamagata J
    • 雑誌名

      Biol. Chem

      巻: 285 ページ: 444-452

    • URL

      http://www.jbc.org/content/285/1/444.long

    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Cloming, expression, crystallization and preliminary X-ray crystallographic analysis of a human condensin SMC2 hinge domain with short coiled coils.2010

    • 著者名/発表者名
      Y.Kobayashi, et al.
    • 雑誌名

      Acta Crystallogr Sect F Struct Biol Cryst Commun.

      巻: 66 ページ: 1067-1070

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Thermal effects of added propanol on the helix-coil transition of(Pro-Pro-Gly)10 in D2O solution : An NMR study2010

    • 著者名/発表者名
      Y.Kobayashi, et al.
    • 雑誌名

      Chemical Physics Letters

      巻: 491 ページ: 208-221

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Characterization of HIV-1 resistance to a fusion inhibitor, N36, derived from the gp41 amino-terminal heptad repeat.2010

    • 著者名/発表者名
      Y.Kobayashi, et al.
    • 雑誌名

      Antiviral Res.

      巻: 87 ページ: 179-186

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Structure and reaction mechanism of human nicotinamide phosphoribosyl-transferase.2010

    • 著者名/発表者名
      Y.Kobayashi, et al.
    • 雑誌名

      J Biochem.

      巻: 147 ページ: 95-107

    • NAID

      10027873352

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Structural and dynamic features of the MutT protein in the recognition of nucleotides with the mutagenic 8-oxoguanine base.2010

    • 著者名/発表者名
      Y.Kobayashi, et al.
    • 雑誌名

      J Biol Chem.

      巻: 285 ページ: 444-452

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Structure-activity relationship of marinostatin, a serine protease inhibitor isolated from a marine organism2010

    • 著者名/発表者名
      Y.Kobayashi, et al.
    • 雑誌名

      J Pept Sci.

      巻: 16 ページ: 329-336

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Effect of antibody affinity and antigen valence on molecular forms of immune complexes2009

    • 著者名/発表者名
      Oda M, Uchiyama S, Noda M, Nishi Y, Koga M, Mayanagi K, Robinson C. V., Fukui K, Kobayashi Y, Morikawa K, Azuma T
    • 雑誌名

      Mol. Immunol

      巻: 47 ページ: 357-364

    • URL

      http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0161589009007111

    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Crystal Structure of Human Ribosomal Protein L10 Core Domain Reveals Eukaryote-Specific Motifs in Addition to the Conserved Fold2008

    • 著者名/発表者名
      Nishimura M, Kaminishi T, Takemoto C, Kawazoe M, Yoshida T, Tanaka A, Sugano S, Shirouzu M, Ohkubo T, Yokoyama S, Kobayashi Y
    • 雑誌名

      J Mol Biol

      巻: 377 ページ: 421-430

    • URL

      http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S002228360800020X

    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] The Solution Structure of Variable-type Domain of Receptor for Advanced Glycation Endproducts : Identification of the AGE-binding Site2008

    • 著者名/発表者名
      S. Matsumoto, T. Yoshida, H. Murata, S. Nakamura, Y. Yamamoto, T. Watanabe, H. Yonekura, H. Yamamoto, T. Ohkubo and Y. Kobayashi
    • 雑誌名

      Biochemistry

      巻: 47 号: 47 ページ: 12299-12311

    • DOI

      10.1021/bi800910v

    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Polymorphism of Collagen Triple Helix Revealed by(19) F NMR of Model Peptide [Pro-4(R)-Hydroxyprolyl-Gly](3)-[Pro-4(R)-Fluoroprolyl-Gly]-[Pro-4(R)-Hydroxyprolyl-Gly](3)

    • 著者名/発表者名
      Kawahara K, Nemoto N, Motooka D, Nishi Y, Doi M, Uchiyama S, Nakazawa T, Nishiuchi Y, Yoshida T, Ohkubo T, Kobayashi Y
    • 雑誌名

      J Phys Chem B

      巻: (in press)

    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] 絹蛋白質の物理化学的基礎2011

    • 著者名/発表者名
      小林祐次
    • 学会等名
      奈良女子大学古代史・環境史プロテオミクス研究創成事業本部主催シンポジウム
    • 発表場所
      奈良県奈良市
    • 年月日
      2011-11-12
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] 合理的創薬を目指した構造解析と熱力学的解析2011

    • 著者名/発表者名
      小林祐次
    • 学会等名
      第47回熱測定討論会
    • 発表場所
      群馬県桐生市
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書 2011 研究成果報告書
  • [学会発表] 立体構造情報を用いた終末糖化産物AGE受容体とHMGB1間の相互作用解析2010

    • 著者名/発表者名
      小林祐次, 他
    • 学会等名
      日本結晶学会年会
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2010-12-08
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] 炭酸脱水酵素の触媒反応におけるプロトントランスファの量子化学的解析のためのモデル-互変異性が変化する状態にあるHis64のスウィング運動の関与について2010

    • 著者名/発表者名
      小林祐次, 他
    • 学会等名
      日本結晶学会年会
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2010-12-07
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] 毒素原性大腸菌の線毛形成蛋白質CofAの結晶化2010

    • 著者名/発表者名
      小林祐次、西村光広, 他
    • 学会等名
      日本結晶学会年会
    • 発表場所
      大阪
    • 年月日
      2010-12-05
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] Thermodynamic and structural analysis of PPARγ-ligand interaction2010

    • 著者名/発表者名
      M.Nishimura, Y Kobayashi
    • 学会等名
      5th International Peptide Symposium in conjyunction with 47th Japanese Peptide Symposium
    • 発表場所
      京都
    • 年月日
      2010-12-05
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] Inter-molecular Interactions between Adiponectin and AdipoRs2010

    • 著者名/発表者名
      Y.Kobayashi, et al.
    • 学会等名
      5th International Peptide Symposium in conjyunction with 47th Japanese Peptide Symposium
    • 発表場所
      京都
    • 年月日
      2010-12-05
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] The Crystal Structure of the Collagen Model Peptide containing 4(S)-hydroxyproline-proline-glycine Repeats2010

    • 著者名/発表者名
      Y.Kobayashi, et al.
    • 学会等名
      5th International Peptide Symposium in conjyunction with 47th Japanese Peptide Symposium
    • 発表場所
      京都
    • 年月日
      2010-12-05
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] Identification of conformational heterogeneity of Collagen Model Peptide by19 F-NMR2010

    • 著者名/発表者名
      Y.Kobayashi, et al.
    • 学会等名
      5th International Peptide Symposium in conjyunction with 47th Japanese Peptide Symposium
    • 発表場所
      京都
    • 年月日
      2010-12-05
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] 終末糖化産物受容体(RAGE)リガンド結合領域の結晶化2010

    • 著者名/発表者名
      鬼頭万里子、小林祐次, 他
    • 学会等名
      日本結晶学会年会
    • 発表場所
      大阪
    • 年月日
      2010-12-04
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] PPARγ-LBD/FK-614複合体のX線結晶構造解析2010

    • 著者名/発表者名
      小林祐次, 他
    • 学会等名
      日本結晶学会年会
    • 発表場所
      大阪
    • 年月日
      2010-12-03
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] 分子動力学法によるコンデンシンヒンジドメインの構造解析2010

    • 著者名/発表者名
      小林祐次, 他
    • 学会等名
      第24回 分子シミュレーション討論会
    • 発表場所
      福井
    • 年月日
      2010-11-24
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] C 型肝炎ウイルス(HCV)のコア蛋白質とヒト プロテアソーム活性化因子PA28γの相互作用をターゲットとしたC型肝炎治療薬の探索2010

    • 著者名/発表者名
      小林祐次, 他
    • 学会等名
      日本薬学会近畿支部大会
    • 発表場所
      大阪
    • 年月日
      2010-10-30
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] 真正細菌由来シャペロンとその阻害分子の相互作用解析2010

    • 著者名/発表者名
      小林祐次, 他
    • 学会等名
      日本薬学会近畿支部大会
    • 発表場所
      大阪
    • 年月日
      2010-10-30
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] リポカリン型プロスタグランジンD合成酵素の酵素反応機構の解明2010

    • 著者名/発表者名
      小林祐次, 他
    • 学会等名
      日本薬学会近畿支部大会
    • 発表場所
      大阪
    • 年月日
      2010-10-30
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] PPARγ-リガンド複合体の分子間相互作用解析2010

    • 著者名/発表者名
      西村光広、小林祐次, 他
    • 学会等名
      熱測定学会
    • 発表場所
      三重
    • 年月日
      2010-09-27
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] Structural and thermodynamic analyses on complex of PPARγ and its ligand2010

    • 著者名/発表者名
      Y.Kobayashi
    • 学会等名
      The 13th Akabori Conference : German-Japanese Symposium on Peptide Science
    • 発表場所
      ドイツ
    • 年月日
      2010-09-01
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] PPARγ-リガンド複合体の結晶構造解析及び熱力学的相互作用解析2010

    • 著者名/発表者名
      西村光広、小林祐次, 他
    • 学会等名
      Biophysical Interaction Analysis symposium 2010
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2010-07-16
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] 病原性大腸菌腸管付着因子CofJのX 線結晶構造解析2010

    • 著者名/発表者名
      小林祐次, 他
    • 学会等名
      蛋白質科学会年会
    • 発表場所
      北海道
    • 年月日
      2010-06-17
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] リポカリン型プロスタグランジンD合成酵素の基質認識機構2010

    • 著者名/発表者名
      小林祐次, 他
    • 学会等名
      蛋白質科学会年会
    • 発表場所
      北海道
    • 年月日
      2010-06-16
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] Molecular interaction of PPARγ with its ligand2010

    • 著者名/発表者名
      Y.Kobayashi
    • 学会等名
      12th Naples Workshop on Bioactive Peptides
    • 発表場所
      イタリア
    • 年月日
      2010-06-06
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] 立体構造に基づく終末糖化産物AGE受容体とリガンド間の相互作用解析2010

    • 著者名/発表者名
      小林祐次
    • 学会等名
      第57回日本生化学会近畿支部例会
    • 発表場所
      奈良
    • 年月日
      2010-05-22
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] リポカリン型プロスタグランジンD合成酵素の立体構造決定とリガンド認識様式の解明2010

    • 著者名/発表者名
      小林祐次, 他
    • 学会等名
      第57回日本生化学会近畿支部例会
    • 発表場所
      奈良
    • 年月日
      2010-05-22
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] Structural insights into the activation of PPARγ by organotin compounds2010

    • 著者名/発表者名
      Y.Kobayashi
    • 学会等名
      The 5th Seoul-Kyoto-Osaka Joint Symposium on Pharmaceutical Sciences for Young Scientists
    • 発表場所
      大阪
    • 年月日
      2010-05-19
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] 立体構造に基づく終末糖化産物AGE受容体とリガンド間の相互作用解析2010

    • 著者名/発表者名
      藤田直子, 小林祐次, ほか
    • 学会等名
      日本薬学会 第130回年会
    • 発表場所
      岡山
    • 年月日
      2010-03-29
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] Molecular interaction of PPAR□with its ligand2010

    • 著者名/発表者名
      小林祐次
    • 学会等名
      12th Naples Workshop on Bioactive Peptides
    • 発表場所
      イタリア
    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書
  • [学会発表] Structural and thermodynamic analyses on complex of PPAR γ and its ligand2010

    • 著者名/発表者名
      小林祐次
    • 学会等名
      The 13th Akabori Conference : German-Japanese Symposium on Peptide Science
    • 発表場所
      ドイツ
    • 関連する報告書
      2011 研究成果報告書
  • [学会発表] 構造情報に基づく合理的薬剤設計―RAGEアンタゴニスト薬の探索2009

    • 著者名/発表者名
      小林祐次, ほか
    • 学会等名
      第19回日本メイラード学会
    • 発表場所
      金沢
    • 年月日
      2009-11-20
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] 合理的薬物設計を目指したタンパク質の構造と相互作用解析2009

    • 著者名/発表者名
      小林祐次
    • 学会等名
      ハイペップ研究所沖縄国際ワークショップ
    • 発表場所
      沖縄県うるま市
    • 年月日
      2009-07-20
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書

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公開日: 2009-04-01   更新日: 2016-04-21  

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