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リソソーム酵素と基質類似体との分子間作用の熱力学的・構造学的研究と新規治療法開発

研究課題

研究課題/領域番号 21390314
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 小児科学
研究機関明治薬科大学

研究代表者

櫻庭 均  明治薬科大学, 薬学部, 教授 (60114493)

研究分担者 兎川 忠靖  明治薬科大学, 薬学部, 教授 (80260983)
月村 考宏  明治薬科大学, 薬学部, 助教 (50632783)
連携研究者 兎川 忠靖  明治薬科大学, 薬学部, 教授 (80260983)
月村 考宏  明治薬科大学, 薬学部, 助教 (50632783)
研究期間 (年度) 2009 – 2012
研究課題ステータス 完了 (2012年度)
配分額 *注記
16,900千円 (直接経費: 13,000千円、間接経費: 3,900千円)
2012年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
2011年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
2010年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2009年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円)
キーワードリソソーム病 / ファブリー病 / ポンペ病 / α‐ガラクトシダーゼ A / 酸性α-グル コシダーゼ / α-ガラクトシダーゼ / α-グルコシダーゼ / リソソーム酵素 / 基質類似体 / 酵素増強療法 / 分子間相互作用
研究概要

ファブリー病やポンペ病に対するシャペロン治療薬開発に役立てるため、当該酵素とその基質類似体との分子間作用について、等温滴定カロリメトリーや表面プラズモン共鳴法で解析し、熱力学的および動力学的パラメータを決定した。さらに、構造学的解析を行い、化合物本体は、酵素の活性ポケット内の残基と、その側鎖はポケットの壁を構成する残基と結合することを示した。これらの情報を基に、変異酵素を安定化する新規化合物を見出した。本研究は、シャペロン療法の開発に役立つと期待される。

報告書

(5件)
  • 2012 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2011 実績報告書
  • 2010 実績報告書
  • 2009 実績報告書
  • 研究成果

    (62件)

すべて 2012 2011 2010 2009 その他

すべて 雑誌論文 (24件) (うち査読あり 23件) 学会発表 (26件) (うち招待講演 2件) 図書 (8件) 備考 (4件)

  • [雑誌論文] Mutant α-galactosidaseA with M296I does not cause elevationof the plasmaglobotriaosylsphingosine level.2012

    • 著者名/発表者名
      Mitobe S., Togawa T., Tsukimura T., Kodama T., Tanaka T., Doi K., Noiri E.,Akai Y., Saito Y., Yoshino M.,Takenaka T., Saito S., Ohno K.,Sakuraba H.
    • 雑誌名

      Mol.Genet. Metab.

      巻: 107 ページ: 623-626

    • 関連する報告書
      2012 研究成果報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Fabry disease: Biochemical, pathological and structural studies of the α-galactosidase A with E66Q amino acid substitution.2012

    • 著者名/発表者名
      Togawa T., Tsukimura T., Kodama T., Tanaka T., Kawashima I., Saito S., Ohno K., Fukushige T., Kanekura T., Satomura A., D.-H. Kang, B. H. Lee, H.-W. Yoo, Doi K., Noiri E., SakurabaH.
    • 雑誌名

      Mol. Genet. Metab.

      巻: 105 ページ: 615-620

    • 関連する報告書
      2012 研究成果報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Database of the clinical phenotypes, genotypes, and mutant arylsulfatase structures in mucopolysaccharidosis type VI.2012

    • 著者名/発表者名
      Saito S., Ohono K., Sekijima M., Suzuki T., Sakuraba H.
    • 雑誌名

      J. Hum. Genet.

      巻: 57 ページ: 280-282

    • 関連する報告書
      2012 研究成果報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Structural bases of Wolman disease and cholesteryl ester storage disease.2012

    • 著者名/発表者名
      Saito S., Ohno K., Suzuki T., Sakuraba H.
    • 雑誌名

      Mol. Genet. Metab.

      巻: 105 ページ: 244-248

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書 2012 研究成果報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Efficient uptakeof recombinant α-galactosidase A produced with a gene-manipulated yeast by Fabry mice kidneys.2012

    • 著者名/発表者名
      Tsukimura T., Kawashima I., Togawa T., Kodama T., Suzuki T., Watanabe T., Chiba Y., Jigami Y., Fukushige T., Kanekura T., Sakuraba H.
    • 雑誌名

      Mol. Med.

      巻: 18 ページ: 76-82

    • 関連する報告書
      2012 研究成果報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Database of the clinical phenotypes, genotypes, and mutant arylsulfatase B structures in mucopolysaccharidosis type VI2012

    • 著者名/発表者名
      Saito S, et al
    • 雑誌名

      J.Hum.Genet.

      巻: 57 号: 4 ページ: 280-282

    • DOI

      10.1038/jhg.2012.6

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書 2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Structural bases of Wolman disease and cholesteryl ester storage disease2012

    • 著者名/発表者名
      Saito S, et al
    • 雑誌名

      Mol.Genet.Metab.

      巻: 105 ページ: 244-248

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Lyso-GM2 ganglioside: A possible biomarker ofTay-Sachs disease and Sandhoff disease.2011

    • 著者名/発表者名
      Kodama T., Togawa T., Tsukimura T., Kawashima I., Matsuoka K., Kitakaze K., Tsuji D., Itoh K., Ishida Y., Suzuki M., Suzuki T., Sakuraba H.
    • 雑誌名

      PLoS ONE.

      巻: 6

    • 関連する報告書
      2012 研究成果報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Biochemical and structural study on a S529V mutant acid α -glucosidase responsive to pharmacological chaperones.2011

    • 著者名/発表者名
      Tajima Y., Saito S., Ohno K., Tsukimura T., Tsujino S., Sakuraba H.
    • 雑誌名

      J. Hum. Genet.

      巻: 56 ページ: 440-446

    • NAID

      10030659730

    • 関連する報告書
      2012 研究成果報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Fabry-database.orgdatabase of the clinical phenotypes, genotypes and mutant α-galactosidase A structures in Fabry disease.2011

    • 著者名/発表者名
      Saito S., Ohno K., Sakuraba H.
    • 雑誌名

      J. Hum. Genet.

      巻: 56 ページ: 467-468

    • NAID

      10030659894

    • 関連する報告書
      2012 研究成果報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Molecular mechanism for stabilization of amutant α -galactosidase A involvingM51I amino acid substitution by imino sugars.2011

    • 著者名/発表者名
      Tsukimura T., Chiba Y., Ohno K., SaitoS., Tajima Y., Sakuraba H.
    • 雑誌名

      Mol. Genet. Metab.

      巻: 103 ページ: 26-32

    • 関連する報告書
      2012 研究成果報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Efficient uptake of recombinant α-galactosidase A produced with a gene-manipulated yeast by Fabry mice kidneys2011

    • 著者名/発表者名
      Tsukimura, et al
    • 雑誌名

      Mol.Med.

      巻: 18 号: 1 ページ: 76-82

    • DOI

      10.2119/molmed.2011.00248

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書 2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Biochemical and structural study on a S529V mutant acid α-glucosidase responsive to pharmacological chaperones2011

    • 著者名/発表者名
      Tajima Y, et al
    • 雑誌名

      J.Hum.Genet.

      巻: 56 号: 6 ページ: 440-446

    • DOI

      10.1038/jhg.2011.36

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Fabry-database.org : database of the clinical phenotypes, genotypes and mutant α-galactosidase A structures in Fabry disease2011

    • 著者名/発表者名
      Saito S, et al
    • 雑誌名

      J.Hum.Genet.

      巻: 56 号: 6 ページ: 467-468

    • DOI

      10.1038/jhg.2011.31

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Molecular mechanism for stabilization of a mutant α-galactosidase A involving M51I amino acid substitution by imino sugars.2011

    • 著者名/発表者名
      Tsukimura T, et al.
    • 雑誌名

      Mol.Genet.Metab.

      巻: 101(in press)

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Tissue and plasma globortiaosylsphingosine could be a biomarker for assessing enzyme replacement therapy for Fabry disease.2010

    • 著者名/発表者名
      Togawa T., Kawashima I., Kodama T.,Tsukimura T., Suzuki T., Fukushige T., Kanekura T., Sakuraba H.
    • 雑誌名

      Biochem. Biophys. Res.Commun.

      巻: 399 ページ: 716-720

    • 関連する報告書
      2012 研究成果報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Structural basis of neuronal ceroid lipofuscinosis 1.2010

    • 著者名/発表者名
      Ohno K., Saito S., Sugawara K., Suzuki T., Togawa T., Sakuraba H.
    • 雑誌名

      Brain Dev.

      巻: 32 ページ: 524-530

    • NAID

      10027491894

    • 関連する報告書
      2012 研究成果報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Prediction of the clinical phenotype of Fabry disease based on protein sequential and structural information.2010

    • 著者名/発表者名
      Saito S., Ohno K., Sese J., SugawaraK., Sakuraba H.
    • 雑誌名

      J. Hum.Genet.

      巻: 55 ページ: 175-178

    • NAID

      10030734088

    • 関連する報告書
      2012 研究成果報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Prediction of the clinical phenotype of Fabry disease based on protein sequential and structural information.2010

    • 著者名/発表者名
      Saito S, et al.
    • 雑誌名

      J.Hum.Genet.

      巻: 55 ページ: 175-178

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Tissue and plasma globortiaosylsphingosine could be a biomarker for assessing enzyme replacement therapy for Fabry disease.2010

    • 著者名/発表者名
      Togawa T, et al.
    • 雑誌名

      Biochem.Biophys.Res.Commun.

      巻: 399 ページ: 716-720

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Plasma globotriaosylsphingosine as a biomarker of Fabry disease2010

    • 著者名/発表者名
      Togawa T, et al.
    • 雑誌名

      Mol.Genet.Metab. 97(in press)

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Structural modeling of mutant α -glucosidasesresulting in a processing/transport defect in Pompe disease.2009

    • 著者名/発表者名
      Sugawara K., Saito S., Sekijima M.,Ohno K., Tajima Y., Kroos M.A., ReuserA.J.J., Sakuraba H.
    • 雑誌名

      J. Hum. Genet.

      巻: 54 ページ: 324-330

    • 関連する報告書
      2012 研究成果報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Molecular interaction of imino sugars with human α-galactosidase : Insight into the mechanism of complex formation and pharmacological chaperone action in Fabry disease2009

    • 著者名/発表者名
      Sugawara K, et al.
    • 雑誌名

      Mol.Genet.Metab. 96

      ページ: 233-238

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] 酸性α-グルコシダーゼとポンペ病2009

    • 著者名/発表者名
      櫻庭均
    • 雑誌名

      ポンペ病(衛藤義勝 監修)(診断と治療社)(東京)

      ページ: 18-24

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] 酵素/低分子化合物複合体形成機構の熱力学的・構造学的検討.2012

    • 著者名/発表者名
      櫻庭 均
    • 学会等名
      第1回日本シャペロン療法研究会, 遺伝性難病の治療を目指して
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2012-11-11
    • 関連する報告書
      2012 研究成果報告書
  • [学会発表] ファブリー病の分子病態と腎障害.2012

    • 著者名/発表者名
      櫻庭 均
    • 学会等名
      第47回日本小児腎臓病学会学術集会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2012-06-29
    • 関連する報告書
      2012 研究成果報告書
  • [学会発表] 分子設計に基づくファブリー病新規治療戦略.2012

    • 著者名/発表者名
      櫻庭 均
    • 学会等名
      第57回(社)日本透析医学会学術集会・総会
    • 発表場所
      札幌
    • 年月日
      2012-06-23
    • 関連する報告書
      2012 研究成果報告書
  • [学会発表] 蛋白尿に潜む疾患ファブリー病.2012

    • 著者名/発表者名
      櫻庭 均
    • 学会等名
      第55回日本腎臓学会学術総会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2012-06-01
    • 関連する報告書
      2012 研究成果報告書
  • [学会発表] 神経内科医が遭遇する疾患ファブリー病.2012

    • 著者名/発表者名
      櫻庭 均
    • 学会等名
      第53回日本神経学会学術大会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2012-05-24
    • 関連する報告書
      2012 研究成果報告書
  • [学会発表] Lyso-glycosphingolipids as biomarkers of sphingolipidoses.4th International Forum for Lysosomal Storage Disorders &2012

    • 著者名/発表者名
      Sakuraba H.
    • 学会等名
      17th Japanese Society for Lysosomal Disorders
    • 発表場所
      Tokyo, Japan.
    • 関連する報告書
      2012 研究成果報告書
  • [学会発表] New treatment of Fabrydisease.2012

    • 著者名/発表者名
      Sakuraba H.
    • 学会等名
      Asian Congress for Inherited Metabolic Diseases (ACIMD) Satellite Symposium 2011 Tokyo Meeting on Lysosomal Storage Disease Screening
    • 発表場所
      Tokyo, Japan.
    • 関連する報告書
      2012 研究成果報告書
  • [学会発表] Lyso-glycosphingolipids as biomarkers of sphingolipidoses.2012

    • 著者名/発表者名
      Sakuraba H.
    • 学会等名
      4th International Forum for Lysosomal Storage Disorders & 17th Japanese Society for Lysosomal Disorders
    • 発表場所
      Tokyo, Japan.
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Construction of a database and development of new enzyme replacement therapy for Fabry disease.2012

    • 著者名/発表者名
      Sakuraba H.
    • 学会等名
      The 3rd Medicinal Chemistry Seminar (2012) of JSPS Asia-Africa Science Platform Program
    • 発表場所
      Tokyo, Japan.
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] New method for determination of globotriaosylceramide in plasma and urine from Fabry patients.2012

    • 著者名/発表者名
      Takasawa K, et al.
    • 学会等名
      The 3rd Medicinal Chemistry Seminar (2012) of JSPS Asia-Africa Science Platform Program
    • 発表場所
      Tokyo, Japan
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] Fabry病の診断と治療.2011

    • 著者名/発表者名
      櫻庭 均
    • 学会等名
      第37回皮膚かたち研究会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2011-07-22
    • 関連する報告書
      2012 研究成果報告書
  • [学会発表] ファブリー病の診断治療戦 略-最新のスク リーニング結果報告.2011

    • 著者名/発表者名
      櫻庭 均
    • 学会等名
      第55回日本腎臓学会学術総会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2011-06-16
    • 関連する報告書
      2012 研究成果報告書
  • [学会発表] ファブリー病の診断治療戦略-最新のスクリーニング結果報告2011

    • 著者名/発表者名
      櫻庭均
    • 学会等名
      第55回日本腎臓学会学術総会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2011-06-16
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Development of new enzymereplacement therapy for Fabry disease based on molecular designing.2011

    • 著者名/発表者名
      Sakuraba H.
    • 学会等名
      The 31st Naito Conference, Glycan Expression and Regulation [II]: Metabolites, Stress Response, Microdomains, and Beyond
    • 発表場所
      Sapporo, Japan
    • 関連する報告書
      2012 研究成果報告書
  • [学会発表] High-risk screening,database and biomarkers of Fabry disease.2011

    • 著者名/発表者名
      Sakuraba H.
    • 学会等名
      The 13th Annual Asia LSD Symposium
    • 発表場所
      Hong Kong, China.
    • 関連する報告書
      2012 研究成果報告書
  • [学会発表] High-risk screening, database and biomarkers of Fabry disease2011

    • 著者名/発表者名
      Sakuraba H
    • 学会等名
      The 13th Annual Asia LSD Symposium
    • 発表場所
      Hong Kong, China
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] New treatment of Fabry disease2011

    • 著者名/発表者名
      Sakuraba H
    • 学会等名
      Asian Congress for Inherited Metabolic Diseases (ACIMD) Satellite Symposium 2011 Tokyo Meeting on Lysosomal Storage Disease Screening
    • 発表場所
      Tokyo, Japan
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Development of new enzyme replacement therapy for Fabry disease based on molecular designing2011

    • 著者名/発表者名
      Sakuraba H
    • 学会等名
      The 31st Naito Conference, Glycan Expression and Regulation [II] : Metabolites, Stress Response, Microdomains, and Beyond
    • 発表場所
      Sapporo, Japan
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] ファブリー病の診断と治療へのアプローチ.2010

    • 著者名/発表者名
      櫻庭 均
    • 学会等名
      第34回日本小児皮膚科学会学術大会
    • 発表場所
      松山
    • 年月日
      2010-07-03
    • 関連する報告書
      2012 研究成果報告書
  • [学会発表] ファブリー病を知り、診断と治療に生かすために.2010

    • 著者名/発表者名
      櫻庭 均
    • 学会等名
      第53回日本腎臓学会学術総会
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2010-06-17
    • 関連する報告書
      2012 研究成果報告書
  • [学会発表] ファブリー病を知り、診断と治療に生かすために2010

    • 著者名/発表者名
      櫻庭均
    • 学会等名
      第53回日本腎臓学会学術総会
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2010-06-17
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] ファブリー病の基礎と臨床-診断と治療のための小知識.2010

    • 著者名/発表者名
      櫻庭 均
    • 学会等名
      第51回日本神経学会総会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2010-05-22
    • 関連する報告書
      2012 研究成果報告書
  • [学会発表] Development of enzyme replacement therapy for Fabry disease utilizing α-N-acetylgalactosaminidase.2010

    • 著者名/発表者名
      Sakuraba H.
    • 学会等名
      Mini-symposium on Fabry Disease in2010
    • 発表場所
      Seoul, Korea.
    • 年月日
      2010-02-05
    • 関連する報告書
      2012 研究成果報告書
  • [学会発表] ファブリー病疑い例から確定診断に至るプロセスに関して.2010

    • 著者名/発表者名
      櫻庭 均
    • 学会等名
      第109回日本皮膚学会総会
    • 発表場所
      大阪
    • 関連する報告書
      2012 研究成果報告書
  • [学会発表] ファブリー病: その診断から治療へ.2009

    • 著者名/発表者名
      櫻庭 均
    • 学会等名
      第50回日本神経学会総会
    • 発表場所
      仙台
    • 年月日
      2009-05-21
    • 関連する報告書
      2012 研究成果報告書
  • [学会発表] Structural modeling of mutant alpha-glucosidase resulting in a processing/transport defect in Pompe disease2009

    • 著者名/発表者名
      Sugawara K, et al.
    • 学会等名
      Steps Forward in Pompe Disease Symposium
    • 発表場所
      Munich, Germany
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [図書] ゴーシェ病. 今日の小児治療指針, 第15版2012

    • 著者名/発表者名
      櫻庭 均
    • 出版者
      医学書院
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [図書] ファブリー病Up Date2012

    • 著者名/発表者名
      櫻庭 均
    • 出版者
      診断と治療社
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [図書] ガラクトシアリドーシス.ムコ多糖症UPDATE2011

    • 著者名/発表者名
      櫻庭均, 他
    • 総ページ数
      2
    • 出版者
      イーエスメディックス
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [図書] ライソゾーム病に対する治療の進歩と,そのムコ多糖症治療法開発への応用.ムコ多糖症UPDATE2011

    • 著者名/発表者名
      櫻庭均, 他
    • 総ページ数
      5
    • 出版者
      イーエスメディックス
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [図書] リソゾーム.モデル動物利用マニュアル「生物機能モデルと新しいリソース・リサーチツール」2011

    • 著者名/発表者名
      櫻庭均, 他
    • 総ページ数
      3
    • 出版者
      エル・アイ・シー
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [図書] ライソゾームの糖脂質代謝.ライソゾーム病-病態・診断の最近の進歩2011

    • 著者名/発表者名
      櫻庭均
    • 総ページ数
      5
    • 出版者
      診断と治療社
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [図書] ライソゾーム酵素の立体構造とライソゾーム病.ライソゾーム病-病態・診断の最近の進歩2011

    • 著者名/発表者名
      櫻庭均
    • 総ページ数
      10
    • 出版者
      診断と治療社
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [図書] 酵素利用技術大系-基礎・解析から改変・高機能化・産業利用まで2010

    • 著者名/発表者名
      櫻庭均, 他
    • 総ページ数
      7
    • 出版者
      エヌ・ティー・エス
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [備考]

    • URL

      http://fabry-database.org/

    • 関連する報告書
      2012 研究成果報告書
  • [備考]

    • URL

      http://www.fabry-database.org

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [備考]

    • URL

      http://mps6-database.org

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [備考]

    • URL

      http://www.fabry-database.org

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書

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公開日: 2009-04-01   更新日: 2019-07-29  

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