骨髄球系細胞活性化制御分子CD300を標的とした敗血症治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 21390481
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 救急医学
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 田原 聡子 筑波大学, 医学医療系, 助教 (20360589)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円); 2011年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2010年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2009年度: 7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円)
• キーワード: 救急蘇生学 / 敗血症 / 抗体療法 / CD300a / CD300d / エンドトキシンショック / MAIR-I / MAIR-II / TLR4 / 盲腸結紮穿孔法 / 敗血症モデル

研究概要

自然免疫応答は感染防御の最前線を担う必須の生体防御機能であるが、感染に対する生体の炎症反応が制御不能に陥ると全身性炎症反応症候群を呈して敗血症を発症する。そのため、自然免疫応答の活性化制御機構を明らかにすることは、敗血症病態の分子機構の理解と人為的制御法の開発において重要な課題である。
申請者らは、自然免疫応答で働く骨髄球系細胞の活性化制御受容体であるMAIR-I(CD300a)およびMAIR-II(CD300d)を同定し、それぞれの遺伝子欠損マウスを作製した。これらのマウスに盲腸結紮穿孔法(CLP)モデルを用いて敗血症を誘導し、敗血症におけるこれらの分子の役割を検討した。その結果、抑制性シグナル伝達モチーフを持つMAIR-I遺伝子を欠損すると敗血症による生存率が亢進し、一方、活性化シグナルを伝達するMAIR-II遺伝子を欠損させると死亡率が低下することを見出した。
本研究では、敗血症の病態におけるMAIR-IおよびMAIR-IIの分子機構の一端を明らかにした。さらに、抗MAIR-I抗体を用いることにより敗血症の病態が改善することを見出し、敗血症治療のための抗体療法の可能性を示した。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of phosphatidylserine as a ligand for the CD300a immunoreceptor (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakahashi-Oda C, Tahara-Hanaoka S
  • 雑誌名: BBRC 巻: 417 ページ: 646-650
  • 査読あり
• [雑誌論文] Isolation and characterization of naive follicular dendritic cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Usui K, Tahara-Hanaoka S
  • 雑誌名: Mol Immunol 巻: 50 ページ: 172-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Isolation and characterization of naive follicular dendritic cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Kenta Usui
  • 雑誌名: Molecular Immunology 巻: 50 号: 3 ページ: 172-176
  • DOI: 10.1016/j.molimm.2011.11.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] The immunoreceptor adapter proteinDAP12 suppresses B lymphocyte-driven adaptive immune responses (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakano-Yokomizo T, Tahara-Hanaoka S
  • 雑誌名: J Exp Med, 1 巻: 208(8) ページ: 1661-1671
  • 査読あり
• [雑誌論文] The immunoreceptor adapter protein DAP12 suppresses B lymphocyte-driven adaptive immune responses (2011)
  • 著者名/発表者名: Takako Nakano-Yokomizo, et.al.
  • 雑誌名: J Exp Med 巻: 8 号: 8 ページ: 1661-1671
  • DOI: 10.1084/jem.20101623
  • 査読あり
• [雑誌論文] 新規アレルギー抑制分子、Allergin-1の発見 (2011)
  • 著者名/発表者名: 田原聡子、渋谷彰
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 236 ページ: 1061-1062
• [雑誌論文] Critical role of DNAX accessory molecule-1 (DNAM-1) in the development of acute graft-versus-host disease in mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Nabekura T, Tahara-Hanaoka S
  • 雑誌名: Honda S, and Shibuya A. Proc Natl Acad Sci USA 巻: 107 ページ: 18593-18598
  • NAID: 120007137848
  • 査読あり
• [雑誌論文] An immunoglobulin-like receptor, Allergin-1, inhibits immunoglobulin E-mediated immediate hypersensitivity reactions (2010)
  • 著者名/発表者名: Hitomi K, Tahara-Hanaoka S
  • 雑誌名: Nat Immunol 巻: 11 ページ: 601-607
  • NAID: 40019628932
  • 査読あり
• [雑誌論文] Critical role of DNAX accessory molecule-1(DNAM-1)in the development of acute graft-versus-host disease in mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nabekura T, et.al.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 107 ページ: 18593-18598
  • 査読あり
• [雑誌論文] An immunoglobulin-like receptor, Allergin-1, inhibits immunoglobulin E-mediated immediate hypersensitivity reactions. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hitomi K, et.al.
  • 雑誌名: Nature Immunology 巻: 11 ページ: 601-607
  • 査読あり
• [雑誌論文] 免疫受容体アラジン・1はIgE依存性アレルギー反応を抑制する (2010)
  • 著者名/発表者名: 人見香織、田原聡子、渋谷彰
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 28 ページ: 2993-2996
• [雑誌論文] MAIRILMIRICD300ファミリー分子の分布とその機能 (2010)
  • 著者名/発表者名: 永井恵、田原聡子、渋谷彰
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 54 ページ: 596-603
• [雑誌論文] アレルギー発症抑制分子「アラジン-1」の発見 (2010)
  • 著者名/発表者名: 人見香織、田原聡子、渋谷彰
  • 雑誌名: Medical Bio 巻: 49 ページ: 42-46
  • NAID: 40017273249
• [雑誌論文] Enhanced humoral immune responses against T-independent antigens in Fcα/μR-deficient mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Honda S, Tahara-Hanaoka S
  • 雑誌名: Mol Imm, Shibuya K, Shibuya A. Proc Natl Acad Sci USA 巻: 106 ページ: 11230-11235
  • NAID: 130006949816
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of immune responses by the activating and inhibitory myeloid-associate immunoglobuline-like receptors (MAIR) (CD300) (2009)
  • 著者名/発表者名: Shibuya A, Nakahashi-Oda C, Tahara-Hanaoka S
  • 雑誌名: Immune Network 巻: 9 ページ: 41-45
  • NAID: 40017405374
• [雑誌論文] Identification of the Fca/mR isoform specifically expressed in the kidney tubule (2009)
  • 著者名/発表者名: Kurita N, Tahara-Hanaoka S
  • 雑誌名: Mol Immunol 巻: 46 ページ: 749-753
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of Immune Responses by the Activating and Inhibitory Myeloid-Associate Immunoglobuline-Like Receptors (MAIR) (CD300) (2009)
  • 著者名/発表者名: Shibuya A, et al
  • 雑誌名: Immune Network 2 ページ: 41-45
• [雑誌論文] Enhanced humoral immune responses against T-independent antigens in Fc alpha/muR-deficient mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Honda S, et al
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 106 ページ: 11230-11235
  • 査読あり
• [学会発表] An immunoglobulin-like receptor, Allergin-1, inhibits IgE-mediated immediate hypersensitivity reactions (2012)
  • 著者名/発表者名: 田原聡子
  • 学会等名: 3^<rd> meeting SBARIS
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2012-03-23
• [学会発表] An immunoglobulin-like receptor, Allergin-1, inhibits allergic diseases (2012)
  • 著者名/発表者名: 田原聡子
  • 学会等名: 3rd SBARIS
  • 発表場所: 千里阪急ホテル(招待講演)
  • 年月日: 2012-03-23
• [学会発表] An immunoglobulin-like receptor, Allergin-1, inhibits allergic diseases (2012)
  • 著者名/発表者名: 田原聡子
  • 学会等名: University of California, SanFrancisco
  • 発表場所: USA
  • 年月日: 2012-03-14
• [学会発表] An immunoglobulin-like receptor, Allergin-1, inhibits allergic diseases (2012)
  • 著者名/発表者名: 田原聡子
  • 学会等名: University of California
  • 発表場所: University of California (USA)(招待講演)
  • 年月日: 2012-03-14
• [学会発表] An immunoglobulin-like receptor, Allergin-1, inhibits immunoglobulin E-mediated immediate hypersensitivity reactions (2011)
  • 著者名/発表者名: 田原聡子
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会
  • 発表場所: 幕張
  • 年月日: 2011-11-29
• [学会発表] An immunoglobulin-like receptor, Allergin-1, inhibits allergic diseases (2011)
  • 著者名/発表者名: 田原聡子
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会
  • 発表場所: 幕張メッセ(招待講演)
  • 年月日: 2011-11-29
• [学会発表] アラジンIのアレルギー反応における機能 (2011)
  • 著者名/発表者名: 田原聡子
  • 学会等名: 第61回日本アレルギー学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-11-11
• [学会発表] アラジンIのアレルギー反応における機能 (2011)
  • 著者名/発表者名: 田原聡子
  • 学会等名: 第61回日本アレルギー学会
  • 発表場所: プリンスホテル新高輪(招待講演)
  • 年月日: 2011-11-11
• [学会発表] A novel immunoglobulin-like receptor, Allergin-1, inhibits IgE-mediated allergic responses (2010)
  • 著者名/発表者名: Tahara-Hanaoka S
  • 学会等名: ColdSpring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor
  • 発表場所: New York, USA
• [学会発表] A novel immunoglobulin-like receptor, Allergin-1, inhibits IgE-mediated allergic responses (2010)
  • 著者名/発表者名: Satoko Tahara-Hanaoka, et al
  • 学会等名: CSHL Meeting-Gene Expression & Signaling in the Immune System
  • 発表場所: New York, USA
• [学会発表] An immunoreceptor and adaptor complex, MAIR-II/DAP 12, negatively regulates B cell proliferation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Satoko Tahara-Hanaoka, et al
  • 学会等名: 14^<th>International Congress of lmmunology
  • 発表場所: Kobe, Japan
• [学会発表] Activation of neutrophils by a novel triggering immunoglobulin-like receptor MAIR-IV (2009)
  • 著者名/発表者名: 田原聡子
  • 学会等名: 第37回日本臨床免疫学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-11-14
• [学会発表] Caspase-independent cell death by MAIR-V (CD300LF), Ig-like receptor on myeloid cells (2009)
  • 著者名/発表者名: 田原聡子
  • 学会等名: 第37回日本臨床免疫学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-11-13
• [学会発表] Prolonged survival of MAIR-I (CD300a)-deficient mice from acute septic peritonitis (2009)
  • 著者名/発表者名: Tahara-Hanaoka S, et al
  • 学会等名: The 9^<th> World Congress on Inflammation
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-07-08
• [学会発表] Prolonged survival of MAIR-I (CD300a)-deficient mice from acute septic peritonitis (2009)
  • 著者名/発表者名: Tahara-Hanaoka S
  • 学会等名: 第9回国際炎症学会
  • 発表場所: 東京
• [備考]
  • URL: http://www.immunologylab-tsukuba.org/
• [備考] リポジトリ論文URL
  • URL: http://www.tulips.tsukuba.ac.jp/dspace/handle/2241/101786
• [備考] 筑波大学 免疫学研究室URL
  • URL: http://immunologylab-tsukuba.org/
• [備考] リポジトリ論文
  • URL: http://www.tulips.tsukuba.ac.jp/dspace/handle/2241/101768
• [備考]
  • URL: http://immunologvlab-tsukuba.org/
• [備考]
  • URL: http://www.md.tsukuba.ac.jp/basic-med/immunology/immunol.index.html
• [産業財産権] ホスホファチジルセリン結合性物質またはCD300a結合性物質を含む免疫賦活性剤、およびホスホファチジルセリンを含む免疫抑制剤 (2011)
  • 発明者名: 渋谷彰, 小田ちぐさ, 田原聡子
  • 権利者名: 渋谷彰, 小田ちぐさ, 田原聡子
  • 出願年月日: 2011-11-21
• [産業財産権] ホスホファチジルセリン結合性物質またはCD300a結合性物質を含む免疫賦活性剤、およびホスホファチジルセリンを含む免疫抑制剤 (2011)
  • 発明者名: 渋谷彰、小田ちぐさ、田原聡子
  • 権利者名: 筑波大学
  • 産業財産権番号: 2011-254151
  • 出願年月日: 2011-11-21