代謝解剖学的アプローチによるガス分子受容・生成系を標的とした脳血流制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 21500353
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経化学・神経薬理学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 梶村 眞弓 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (10327497)
• 研究分担者: 石川 眞実 自治医科大学, 医学部, 准教授 (60212859)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2011年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2010年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2009年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: 脳血流代謝カップリング / 一酸化炭素 / 硫化水素 / ガスバイオロジー / heme oxygenase / 脳血流循環代謝 / 低酸素応答 / 質量分析イメージング / neurovascular coupling / cystathionine β-synthase

研究概要

外因性の多量の一酸化炭素(CO)は細胞の機能を障害するが、脳内で恒常的に産生されているCOは、酸素が十分にある時は、マウスの脳皮質細動脈をやや収縮させており、急な酸素不足の時に拡張させる予備能を付与する「緊急対応」の鍵分子として働くことを発見した。基礎CO量が野生型の約半分のHO-2欠損マウスを用い、代謝物の分布と局所濃度を網羅的にイメージングできる質量顕微鏡の技術により、エネルギー代謝物の動態を検証した。HO-2欠損マウスの脳は正常酸素下では、野生型よりATPレベルが高いが、低酸素になるとATPは約半分に低下するのに対し、野生型のマウスではATPが維持されることが判明した。

研究成果

• [雑誌論文] Gas biology : Tiny molecules controlling metabolic systems (2012)
  • 著者名/発表者名: Kajimura M., Nakanishi T., Takenouchi T., Morikawa T., Hishiki T., Yukutake Y., and Suematsu M.
  • 雑誌名: Respiratory Physiology & Neurobiology 巻: (in press) 号: 2 ページ: 139-148
  • DOI: 10.1016/j.resp.2012.03.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypoxic regulation of the cerebral microcirculation is mediated by a carbon monoxide-sensitive hydrogen sulfide pathway (2012)
  • 著者名/発表者名: Morikawa T., Kajimura M., Nakamura T., Hishiki T., Nakanishi T., Yukutake Y., Nagahata Y., Ishikawa M., Snyder S. H., and Suematsu M.
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA double first ページ: 1293-1298
  • 査読あり
• [雑誌論文] TOF-SIMS imaging of halide/thiocyanate anions and hydrogen sulfide in mouse kidney sections using silver-deposited plate (2012)
  • 著者名/発表者名: Akahoshi N., Ishizaki I., Naya M., Maekawa T., Yamozoe S., Horiuchi T., Kajimura M., Ohashi Y., Suematsu M., Ishii I.
  • 雑誌名: Anal Bioanal Chem 巻: 402 号: 5 ページ: 1859-1864
  • DOI: 10.1007/s00216-011-5647-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypoxic regulation of the cerebral microcirculation is mediated by a carbon monoxide-sensitive hydrogen sulfide pathway (2012)
  • 著者名/発表者名: Morikawa T., Kajimura M., Nakamura T., Hishiki T., Nakanishi T., Yukutake Y., Nagahata Y., Ishikawa M., Hattori K., Takenouchi T., Takahashi T., Ishii I., Matsubara K., Kabe Y., Uchiyama S., Nagata E., Gadalla M.M., Snyder S.H., Suematsu M.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 109 号: 4 ページ: 1293-1298
  • DOI: 10.1073/pnas.1119658109
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acute CO_2-independent vasodilatation of penetrating and precapillary arterioles in mouse cerebral parenchyma upon hypoxia revealed by a thinned-skull window method (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T., Kajimura M., Morikawa T., Hattori K., Ishikawa M., Uchiyama S., and Suematsu M.
  • 雑誌名: Acta Physiologica 巻: 203 ページ: 187-196
  • 査読あり
• [雑誌論文] Paradoxical ATP elevation in ischemic penumbra revealed by quantitative imaging mass spectrometry (2010)
  • 著者名/発表者名: Hattori K., Kajimura M., Hishiki T., Nakanishi T., Setou M., Suematsu M.
  • 雑誌名: Antioxidants & Redox Signaling 巻: 13 ページ: 1157-1167
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interactions of multiple gas-transducing systems : Hallmarks and uncertainties of CO, NO, and H_2S gas biology (2010)
  • 著者名/発表者名: Kajimura M., Fukuda R., Bateman R. M., Yamamoto T., and Suematsu M.
  • 雑誌名: Antioxidants & Redox Signaling 巻: 13 ページ: 157-192
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypotaurine is an energy-saving hepatoprotective compound against ischemia-reperfusion injury of the rat liver (2010)
  • 著者名/発表者名: Sakuragawa T, Hishiki T, Ueno Y, Ikeda S, Soga T, Yachie-Kinoshita A, Kajimura M, Suematsu M.
  • 雑誌名: J.Clin.Biochem.Nutr. 巻: 46 ページ: 1-9
  • NAID: 130004466603
  • 査読あり
• [雑誌論文] The effects of cilostazol on tissue oxygenation upon an ischemic-reperfusion injury in the mouse cerebrum, Advances in Experimental Medicine and Biology (2010)
  • 著者名/発表者名: Morikawa T, Hattori K, Kajimura M, Suematsu M.
  • 雑誌名: Advances in Experimental Medicine and Biology 巻: 662 ページ: 89-94
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypoxia-sensitive fluorescent probes for in vivo real-time fluorescence imaging of acute ischemia. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kiyose K, Hanaoka K, Oushiki D, Nakamura T, Kajimura M, Suematsu M, Nishimatsu H, Yamane T, Terai T, Urano Y, Hirata Y, Nagano T.
  • 雑誌名: Journal of the American Chemical Society 巻: 132 ページ: 15846-15848
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acute CO_2-independent vasodilatation of penetrating and precapillary arterioles in mouse cerebral parenchyma upon hypoxia revealed by a thinned-skull window method (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T, Kajimura M, Morikawa T, Hattori K, Ishikawa M, Uchiyama S, Suematsu M.
  • 雑誌名: Acta Physiologica 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interactions of multiple gas-transducing systems : Hallmarks and uncertainties of CO, NO, and H_2S gas biology (2010)
  • 著者名/発表者名: Kajimura M., Fukuda R., Bateman R.M., Yamamoto T., Suematsu M
  • 雑誌名: Antioxidants & Redox Signaling (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypotaurine is an energy-saving hepatoprotective compound against ischemia-reperfusion injury of the rat liver (2010)
  • 著者名/発表者名: Sakuragawa T., Hishiki T., Ueno Y., Ikeda S., Soga T., Yachie-Kinoshita A., Kajimura, M., Suematsu M
  • 雑誌名: J.Clin.Biochem.Nutr. 46 ページ: 1-9
  • NAID: 130004466603
  • 査読あり
• [雑誌論文] The effects of cilostazol on tissue oxygenation upon an ischemic-reperfusion injury in the mouse cerebrum (2010)
  • 著者名/発表者名: Morikawa T., Hattori K., Kajimura M., Suematsu M
  • 雑誌名: Advances in Experimental Medicine and Biology 662 ページ: 89-94
  • 査読あり
• [学会発表] CO-sensitive CBS/H_2S pathway mediates hypoxia-induced microvascular dilation in the brain (2012)
  • 著者名/発表者名: 森川隆之、梶村眞弓、中村智実、菱木貴子、中西豪、服部克次、行武良哲、末松誠
  • 学会等名: 第37回日本微小循環学会
  • 発表場所: 盛岡グランドホテル(岩手県)
  • 年月日: 2012-03-16
• [学会発表] Immediate post-stroke administration of cilostazol alters profiles of various metabolic pathways in a mouse model of brain ischemia (2012)
  • 著者名/発表者名: 行武良哲、服部克次、森川隆之、中西豪、長畑良子、菱木貴子、梶村眞弓、末松誠
  • 学会等名: 第37回日本微小循環学会
  • 発表場所: 盛岡グランドホテル(岩手県)
  • 年月日: 2012-03-16
• [学会発表] CO-H_2S cascade controls brain microvascular tone during hypoxia (2011)
  • 著者名/発表者名: Kajimura M., Morikawa T., Nakamura T., Hattori K., Hishiki T., Nagahata Y., and Suematsu M
  • 学会等名: Joint meeting of the European Society for Microcirculation and the German Society of Microcirculation and Vascular Biology
  • 発表場所: Ludwig-Maximilians-University, Munich Germany
  • 年月日: 2011-10-15
• [学会発表] CO-H_2S cascade controls brain microvascular tone during hypoxia (2011)
  • 著者名/発表者名: Kajimura M., Morikawa T., Nakamura T., Hattori K., Hishiki T., Nagahata Y., Suematsu M.
  • 学会等名: Joint meeting of the European Society for Microcirculation and the German Society of Microcirculation and Vascular Biology
  • 発表場所: Ludwig-Maximilians-University, Munich Germany(招待講演)
  • 年月日: 2011-10-15
• [学会発表] Carbon monoxide : the housekeeping regulator of brain microvascular tone (2011)
  • 著者名/発表者名: Kajimura M., Morikawa K., Nakamura T., and Suematsu M.
  • 学会等名: The 84^<th> Annual Meeting of the Japanese Biochemical Society
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 年月日: 2011-09-21
• [学会発表] Carbon monoxide : the housekeeping regulator of brain microvascular tone (2011)
  • 著者名/発表者名: Kajimura M., Morikawa K., Nakamura T., Suematsu M.
  • 学会等名: The 84^<th> Annual Meeting of the Japanese Biochemical Society
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都府)(招待講演)
  • 年月日: 2011-09-21
• [学会発表] 薄削頭蓋骨観察窓法により見いだされたマウス大脳皮質前毛細血管細動脈および穿通細動脈の二酸化炭素非依存性の低酸素性血管拡張反応 (2011)
  • 著者名/発表者名: 中村智実、梶村眞弓、森川隆之、服部克次、石川眞実、行武良哲、内山真一郎、末松誠
  • 学会等名: 第36回日本脳卒中学会
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都府)
  • 年月日: 2011-07-31
• [学会発表] Spatiotemporal changes in labile adenine nucleotides upon focal cerebral ischemia revealed by a combined approach of quantitative metabolome analysis and imaging mass spectrometry (2011)
  • 著者名/発表者名: 服部克次、梶村眞弓、菱木貴子、中西豪、久保亜紀子、長畑善子、大村光代、谷内江綾子、松浦知美、森川隆之、中村智実、瀬藤光利、末松誠
  • 学会等名: 第36回日本微小循環学会
  • 発表場所: 名古屋、愛知
  • 年月日: 2011-02-11
• [学会発表] Cystathionine β-synthase is essential for hypoxia-induced vasodilatation in the brain microcirculation (2011)
  • 著者名/発表者名: 森川隆之、梶村眞弓、中村智実、服部克次、菱木貴子、末松誠
  • 学会等名: 第36回日本微小循環学会
  • 発表場所: 名古屋、愛知
  • 年月日: 2011-02-11
• [学会発表] Intravital two-photon imaging of penetrating and pre-capillary arterioles and regional NADH metabolism under hypoxia in murine cerebral parenchyma (2011)
  • 著者名/発表者名: 中村智実、梶村眞弓、森川隆之、服部克次、石川眞実、行武良哲、末松誠
  • 学会等名: 第36回日本微小循環学会
  • 発表場所: 名古屋、愛知
  • 年月日: 2011-02-11
• [学会発表] Roles of gaseous mediators in regulation of neurovascular units (2011)
  • 著者名/発表者名: 末松誠、森川隆之、服部克次、梶村眞弓
  • 学会等名: 第36回日本微小循環学会
  • 発表場所: 名古屋、愛知
  • 年月日: 2011-02-11
• [学会発表] Paradoxical ATP elevation in ischemic penumbra revealed by quantitative imaging mass spectrometry (2010)
  • 著者名/発表者名: Hattori K, Kajimura M, Hishiki T, Nakanishi T, Kubo A, Nagahata Y, Yachie-Kinoshita A, Matsuura T, Setou M, Suematsu M.
  • 学会等名: The 40^<th> Annual Meeting for Neuroscience
  • 発表場所: San Diego, USA.
  • 年月日: 2010-11-15
• [学会発表] Paradoxical ATP elevation in ischemic penumbra revealed by quantitative imaging mass spectrometry (2010)
  • 著者名/発表者名: Hattori K, Kajimura M, Hishiki T, Nakanishi T, Kubo A, Nagahata Y, Yachie-Kinoshita A, Matsuura T.Setou M, Suematsu M
  • 学会等名: The 9^<th> World Congress for Microcirculation
  • 発表場所: Paris, France
  • 年月日: 2010-09-27
• [学会発表] Cystathionine β-synthase in astrocytes accounts for the carbon monoxide responsive vasodilatory sensor producing hydrogen sulfide in neurovascular units. (2010)
  • 著者名/発表者名: Morikawa T, Hattori K., Nakamura T, Kajimura M, Suematsu M.
  • 学会等名: The 9^<th> World Congress for Microcirculation
  • 発表場所: Paris, France
  • 年月日: 2010-09-27
• [学会発表] Two-photon imaging of subsurface cortical arterioles and local metabolism during hypoxia in the mouse. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T, Kajimura M, Morikawa T, Ishikawa M, Sugioka T, Suematsu M.
  • 学会等名: The 9^<th> World Congress for Microcirculation
  • 発表場所: Paris, France
  • 年月日: 2010-09-27
• [学会発表] 2光子励起レーザー顕微鏡を用いた低酸素負荷時のマウス脳循環代謝の解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 中村智実、梶村眞弓、森川隆之、服部克次、杉岡忠男、末松誠
  • 学会等名: 第35回日本脳卒中学会
  • 発表場所: 盛岡、岩手
  • 年月日: 2010-04-16
• [学会発表] Gaseous signal transducing systems : How do they interact with one another? (2010)
  • 著者名/発表者名: 梶村眞弓, 森川隆之, 服部克次, 中村智実, 石川眞実, 末松誠
  • 学会等名: 第35回日本微小循環学会
  • 発表場所: 大宮
  • 年月日: 2010-02-27
• [学会発表] Cystathionine β-synthase serves as the CO-responsive vasodilatory sensor producing H_2S in neurovascular units (2010)
  • 著者名/発表者名: 森川隆之, 服部克次, 中村智実, 梶村眞弓, 末松誠
  • 学会等名: 第35回日本微小循環学会
  • 発表場所: 大宮
  • 年月日: 2010-02-26
• [学会発表] Carbon monoxide as a tonic modulator against hydrogen sulfide-dependent vasodilatation in the murine cerebellar microcirculation (2009)
  • 著者名/発表者名: 森川隆之, 服部克次, 梶村眞弓, 末松誠
  • 学会等名: 第82回日本生化学会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2009-10-24
• [学会発表] 網羅的代謝解析によるガス感受性受容体の探索と脳循環における機能解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 末松誠, 森川隆之, 服部克次, 菱木貴子, 梶村眞弓
  • 学会等名: 第82回日本生化学会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2009-10-24
• [学会発表] Regulation of cerebral vascular tone by gaseous mediators ; Interactions of multiple gas-transducing systems (2009)
  • 著者名/発表者名: Kajimura M., Hattori K., Morikawa K., Ishikawa M., and Suematsu M
  • 学会等名: The 36^<th> International Union of Physiological Society
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 年月日: 2009-07-30
• [学会発表] Regulation of cerebral vascular tone by gaseous mediators ; Interactions of multiple gas-transducing systems (2009)
  • 著者名/発表者名: 梶村眞弓, 服部克次, 森川隆之, 石川眞実, 末松誠
  • 学会等名: The 36^<th> International Union of Physiological Society
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 2009-07-30
• [図書] ガス分子による代謝システム制御機構の系統的探索と医学応用 (2012)
  • 著者名/発表者名: 末松誠、山本雄広、菱木貴子、加部泰明、梶村眞弓
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 実験医学:ガス分子による代謝システム制御機構の系統的探索と医学応用 (2012)
  • 著者名/発表者名: 末松誠、山本雄広、菱木貴子、加部泰明、梶村眞弓
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 臨床麻酔:ガス分子による代謝システム制御機構の系統的探索と医学応用-質量分析技術によるブレイクスルー- (2012)
  • 著者名/発表者名: 末松誠、梶村眞弓、加部泰明
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: 真興交易医書出版
• [図書] 細胞工学:ガス分子を介した代謝システム制御機構:酵素とグルコースが紡ぐ複雑系 (2011)
  • 著者名/発表者名: 末松誠、菱木貴子、久保亜紀子、大村光代、梶村眞弓、加部泰明、高野直治、山本雄広
  • 総ページ数: 10
  • 出版者: 学研メディカル秀潤社
• [図書] International Review of Thrombosis:定量的質量分析イメージング (2011)
  • 著者名/発表者名: 梶村眞弓、末松誠
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [図書] Gas Biology Research in Clinical Practice (2011)
  • 著者名/発表者名: Suematsu M, Kajimura M, Kabe Y
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: Karger ; Basel
• [図書] Free Radical Biology in Digestive Diseases (2011)
  • 著者名/発表者名: Suematsu M, Kajimura M, Kabe Y
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: Karger ; Basel
• [図書] Gas Biology Research in Clinical Practice(eds.Yoshikawa T, Naito Y) (2011)
  • 著者名/発表者名: Suematsu M, Kajimura M, Kabe Y.
  • 出版者: Karger, Basel
• [図書] Free Radical Biology in Digestive Diseases, Monograph (2011)
  • 著者名/発表者名: Suematsu M, Kajimura M, Kabe Y.
  • 出版者: Karger, Basel
• [図書] 細胞工学(ガス分子を介した代謝システム制御機構:酵素とグルコースが紡ぐ複雑系) (2010)
  • 著者名/発表者名: 末松誠、菱木貴子、久保亜紀子、大村光代、梶村眞弓、加部泰明、高野直治、山本雄広
  • 出版者: 秀潤社