D-アミノ酸により誘導されるアミロイド凝集機構の解明と抗アルツハイマー病薬の開発

• 研究課題/領域番号: 21590080
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 武蔵野大学
• 研究代表者: 楯 直子 武蔵野大学, 薬学研究所, 教授 (00201955)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2011年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2010年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2009年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: アルツハイマー病 / アミロイドβペプチド / 線維化 / 凝集 / D-アミノ酸 / アミロイドβペプチド(Aβ) / Aβフラグメント / アミロイドβペブチド / 老人斑 / 老年性脳疾患 / 構造 / 物性 / 神経細胞毒性

研究概要

近年、アルツハイマー病患者の脳の老人斑を構成するアミロイドβペプチド(Aβ)の中に通常のL-体から異性化したD-アスパラギン酸(D-Asp)が確認されている。Aβはアミノ酸42残基より成り、1、7、23位にAspが存在する。AspがD-体に異性化した各種D-Asp含有Aβについて、構造と線維化、凝集体形成について解析し、[D-Asp23] Aβは線維化・凝集体形成速度が顕著に大きくなることを明らかにした。また、老人斑中では正常型Aβと各種D-Asp含有Aβが混在しているが、互いに線維化や凝集体形成の速度や進行度に影響を及ぼすことはないことも解明した。さらにD-Asp含有N末端フラグメントAβ1-23は全長Aβの線維化・凝集体形成を促進することを見出した。以上の結果より、アルツハイマー病発症に関わるAβ凝集現象の制御において、Aβ-23部位が重要な鍵を握っていることが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] D-Ser containing hymanin shows promotion of fibril formation (2012)
  • 著者名/発表者名: Hayashi, K., Sasabe, J., Chiba, T., Aiso, S. and Utsunomiya-Tate, N
  • 雑誌名: Amino Acids 巻: 42 ページ: 2293-2297
  • 査読あり
• [雑誌論文] Controlled structure and properties of silicate nanoparticle networks for incorporation of biosystem components (2012)
  • 著者名/発表者名: Hayashi, K., Sasabe, J., Chiba, T., Aiso, S., Utsunomiya-Tate, N.
  • 雑誌名: Amino Acids 巻: 22 号: 20 ページ: 2293-2297
  • DOI: 10.1088/0957-4484/22/20/205702
  • 査読あり
• [雑誌論文] Controlled structure and properties of silicate nanoparticle networks for incorporation of biosystem components (2011)
  • 著者名/発表者名: Sakai-Kato, K., Hasegawa, T., Takaoka, A., Kato, M, Toyo'oka, T., Utsunomiya-Tate, N. and Kawanishi, T
  • 雑誌名: Nanotechnology 巻: 22 ページ: 1-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Collagen racemization and deposition in the lungs of aged rats (2010)
  • 著者名/発表者名: Kasai, A., Yamashita, N. and Utsunomiya-Tate, N
  • 雑誌名: Biochemistry Insights 巻: 3 ページ: 25-33
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stability of folding structure of Zic zinc finger proteins (2009)
  • 著者名/発表者名: Sakai-Kato, K., Umezawa, Y., Mikoshiba, K., Aruga, J. and Utsunomiya-Tate, N
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun 巻: 384 ページ: 362-365
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stability of folding structure of Zic zinc finger proteins (2009)
  • 著者名/発表者名: Sakai-Kato, K.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res.Commun. 384 ページ: 362-365
  • 査読あり
• [学会発表] D-アスパラギン酸含有アミロイドβペプチドの線維・凝集体形成および神経細胞毒性に関する解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 林周宏、楯直子
  • 学会等名: 第84回日本生化学会
  • 発表場所: 京都国際会館(京都)
  • 年月日: 2011-09-22
• [学会発表] D-アスパラギン酸含有アミロイドβペプチドの線維・凝集体形成および神経細胞毒性に関する解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 林周宏、大平麻里、楯直子
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都国際会議場
  • 年月日: 2011-09-22
• [学会発表] 正常型HumaninおよびD-Ser含有Humaninの構造・物性に関する研究 (2011)
  • 著者名/発表者名: 林周宏、楯直子
  • 学会等名: 日本薬学会第131回年会
  • 発表場所: ツインメッセ静岡(静岡)
  • 年月日: 2011-03-29
• [学会発表] 正常型HumaninおよびD-Ser含有Humaninの構造・物性に関する研究 (2011)
  • 著者名/発表者名: 林周宏
  • 学会等名: 日本薬学会第131年会
  • 発表場所: ツインメッセ静岡(静岡)
  • 年月日: 2011-03-29
• [学会発表] Preferential domain orientation in HMGB2 protein revealed by NMR spectroscopy (2010)
  • 著者名/発表者名: Uewaki, J., and Utsunomiya-Tate, N
  • 学会等名: PACIFICHEM2010
  • 発表場所: Honolulu, USA
  • 年月日: 2010-12-18
• [学会発表] アミロイドβペプチドのアスパラギン酸残基異性化置換による線維化・凝集機構における構造機能相関解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 楯直子
  • 学会等名: 日本生化学会第83回大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド(兵庫)
  • 年月日: 2010-12-07
• [学会発表] 神経保護作用タンパク質Humanin及びその誘導体の生物構造学的解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 林周宏
  • 学会等名: 日本生化学会第83回大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド(兵庫)
  • 年月日: 2010-12-07
• [学会発表] 脳特異的RasGEF,very-KIND-MAP2結合における構造機能相関 (2010)
  • 著者名/発表者名: 林周宏
  • 学会等名: 日本生物物理学会第48回年会
  • 発表場所: 東北大学(仙台)
  • 年月日: 2010-09-20
• [学会発表] D-Asp含有改変型アミロイドβペプチドの神経細胞毒性に関する研究 (2010)
  • 著者名/発表者名: 楯直子
  • 学会等名: 日本薬学会第130回年会
  • 発表場所: 岡山大学(岡山県)
  • 年月日: 2010-03-29
• [学会発表] 加齢に伴うアルツハイマー病関連タンパク質中のD-アミノ酸量の変化に関する解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 河西亜希子
  • 学会等名: 日本薬学会第130回年会
  • 発表場所: 岡山大学(岡山県)
  • 年月日: 2010-03-28
• [学会発表] Analysis of structure stability of HMGB2 (2009)
  • 著者名/発表者名: 森内寛、楯直子
  • 学会等名: 日本生物物理学会第47回年会
  • 発表場所: アクティ徳島(徳島)
  • 年月日: 2009-10-30
• [学会発表] D-amino acids are contained in the Altzheimer disease-related protein in the brain of SAMP8 (2009)
  • 著者名/発表者名: 河西亜希子
  • 学会等名: 日本生物物理学会第47回年会
  • 発表場所: アクティ徳島 (徳島県)
  • 年月日: 2009-10-30
• [学会発表] Analysis of structure stability of HMGB2 (2009)
  • 著者名/発表者名: 森内寛
  • 学会等名: 日本生物物理学会第47回年会
  • 発表場所: アクティ徳島(徳島県)
  • 年月日: 2009-10-30
• [学会発表] アルツハイマー病関連タンパク質における加齢によるD-アミノ酸の産生と発症との関連性に関する解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 河西亜希子
  • 学会等名: 日本生化学会第82回大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド(兵庫県)
  • 年月日: 2009-10-22
• [学会発表] Influence of amino acid isomerization on proteins, which cause senescence-related diseases (2009)
  • 著者名/発表者名: Moriuchi, H. and Utsunomiya-Tate, N
  • 学会等名: The 1^<st> international conference of D-amino acid research
  • 発表場所: Awaji Yumebutai International Conference Center(Awaji, Hyougo, Japan)
  • 年月日: 2009-07-02
• [学会発表] Influence of amino acid isomerization on proteins, which cause senescence-related diseases. (2009)
  • 著者名/発表者名: Moriuchi, H.
  • 学会等名: The 1^<st> international conference of D-amino acid research
  • 発表場所: Awaji Yumebutai International Conference Center (Awaji, Hyougo, Japan)
  • 年月日: 2009-07-02