薬物相互作用に係わる酵素活性の協同性の解析:サリドマイドが及ぼす薬効の消失・亢進

• 研究課題/領域番号: 21590177
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医療系薬学
• 研究機関: 昭和薬科大学
• 研究代表者: 村山 典恵 (村山 典惠) 昭和薬科大学, 薬学部, 講師 (90219949)
• 研究分担者: 山崎 浩史 昭和薬科大学, 薬学部, 教授 (30191274) ; 清水 万紀子 昭和薬科大学, 薬学部, 助教 (90307075)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2011年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2010年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2009年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: 薬物相互作用 / サリドマイド / 協同性 / ヒト型モデルマウス / P450 / HepaRG / チトクロムP450 / CYP3A4 / GSH / CYP3A / 促進定数 / ミダゾラム水酸化活性

研究概要

サリドマイド近年多発性骨髄腫の治療目的で再度承認された薬剤である。しかし作用機序および特に肝代謝酵素への影響について不明なところも多いことから、サリドマイドの肝薬物代謝酵素への協同的な活性変動機構について解析した。サリドマイドの生体内運命として肝薬物代謝酵素チトクロムP450(CYP)によって速やかに代謝され、グルタチオン抱合によって排泄されることが明らかとなった。また、in vitroの実験からは、サリドマイドはCYP3Aに協同性を示し、特に日本人で発現率の高いCYP3A5に関してその影響が顕著であることを初めて見出した。また、細胞系による実験からも、サリドマイドの協同性の影響が明らかとなったことから、サリドマイドは肝臓に直接作用して、肝薬物代謝酵素との協同性を示すと示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Evaluation of drug toxicity with hepatocytes cultured in a micro-space cell culture system (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, K., Mizutani, R., Sanbe, A., Enosawa, S., Kasahara, M., Nakagawa, A., Ejiri, Y., Murayama, N., Miyamoto, Y., Torii, T., Kusakawa, S., Yamauchi, J., Fukuda, M., Yamazaki, H., and Tanoue. A
  • 雑誌名: J. Biosci. Bioeng 巻: 111 ページ: 78-84
  • NAID: 110008440354
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of the inhibitory profiles of itraconazole and cimetidine in cytochrome P450 3A4 genetic variants (2011)
  • 著者名/発表者名: Akiyoshi, T. Saito, T., Murase, S., Miyazaki, M. Murayama, N., Yamazaki, H., Guengerich, F. P., Nakamura, K., Yamamoto, K., and Ohtani, H
  • 雑誌名: Drug Metab. Dispos 巻: 39 号: 4 ページ: 724-728
  • DOI: 10.1124/dmd.110.036780
  • 査読あり
• [雑誌論文] Species d ifference between cynomolgus monkeys and humans on cytochromes P450 2D and 3A-dependent drug oxidation activities in liver microsomes (2011)
  • 著者名/発表者名: Emoto, C., Iwasaki, K., Koizumi, R., Utoh, M., Murayama, N., Uno Y., and Yamazaki, H
  • 雑誌名: J. Health Sci 巻: 57 ページ: 164-170
  • NAID: 130000663115
  • URL: http://dx.doi.org/10.1248/jhs.57.164
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sorafenib and sunitinib, two anti-cancer drugs, inhibit CYP3A4-and activate CYP3A5-mediated midazolam 1' hydroxylation (2011)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama, M., Fujita, K., Murayama, N., Akiyama, Y., Yamazaki, H., and Sasaki, Y
  • 雑誌名: Drug Metab. Dispos 巻: 39 号: 5 ページ: 757-762
  • DOI: 10.1124/dmd.110.037853
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human liver enzymes responsible for metabolic elimination of tyramine, a vasopressor agent from daily food (2011)
  • 著者名/発表者名: Niwa, T., Murayama, N., Umeyama, H., Shimizu, M., and Yamazaki, H
  • 雑誌名: Drug Metab. Lett 巻: 5 ページ: 216-219
  • 査読あり
• [雑誌論文] Individual differences in pharmacokinetics and pharmacodynamics of anesthetic agent propofol with regard to CYP2B6 and UGT1A9 genotype and patient age (2011)
  • 著者名/発表者名: Kansaku F, Kumai T, Sasaki K, Yokozuka M, Shimizu M, Tateda T, Murayama N, Kobayashi S, Yamazaki H
  • 雑誌名: Drug Metab Pharmacokinet 巻: 26 ページ: 532-7
  • NAID: 130004463217
  • URL: http://dx.doi.org/10.2133/dmpk.DMPK-11-RG-039
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stereoselectivity of human cytochrome p450 in metabolic and inhibitory activities (2011)
  • 著者名/発表者名: Niwa T, Murayama N, Yamazaki H
  • 雑誌名: Curr Drug Metab 巻: 12 ページ: 549-69
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of cytochrome P450 2D6 and variants in terms of drug oxidation rates and substrate inhibition (2011)
  • 著者名/発表者名: Niwa T, Murayama N, Yamazaki H
  • 雑誌名: Curr Drug Metab 巻: 12 ページ: 412-35
  • 査読あり
• [雑誌論文] CYP2G2, pseudogenized in human, is expressed in nasal mucosa of cynomolgus monkey and encodes a functional drug-metabolizing (2011)
  • 著者名/発表者名: Uno Y, Uehara, S., Murayama, N., Yamazaki, H.
  • 雑誌名: Drug Metab.Dispos. 巻: 39 号: 4 ページ: 717-723
  • DOI: 10.1124/dmd.110.036574
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanism-based inhibition of cytochrome P450 (CYP) 2A6 by chalepensin in recombinant systems, in human liver microsomes and mice in vivo (2011)
  • 著者名/発表者名: Ueng, Y.-F., Chen, C.-C., Chung, Y.-T, Liu, T.-Y., Chang, Y.-P., Lo, W.-S., Murayama, N., Yamazaki, H., Soucek, P., Chau, G.-Y., Chi, C.-W., Chen, R.-M., Li D.T.
  • 雑誌名: Brit.J.Pharmacol. 巻: 163 号: 6 ページ: 1250-1262
  • DOI: 10.1111/j.1476-5381.2011.01341.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] In Vivo Formation of a Glutathione Conjugate Derived from Thalidomide in Humanized uPA-NOG (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki, H., Suemizu, H.(8名・2番目)
  • 雑誌名: Mice Chem Res Toxicol 巻: 24 号: 3 ページ: 287-289
  • DOI: 10.1021/tx200005g
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human liver enzymes responsible for metabolic elimination of tyramine, a vasopressor agent from daily food (2011)
  • 著者名/発表者名: Niwa, T., Murayama, N., Umeyama, H., Shimizu, M., Yamazaki, H.
  • 雑誌名: Drug Metab.Lett 巻: 5 ページ: 216-219
  • 査読あり
• [雑誌論文] Individual Differences in Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Anesthetic Agent Propofol with Regard to CYP2B6 and UGT1A9 Genotype and Patient Age (2011)
  • 著者名/発表者名: Kansaku, F, Kumai, T., Sasaki, K., Yukozuka, M., Shimizu, M., Tateda, T., Murayama, N., Kobayashi, S., Yamazaki, H.
  • 雑誌名: Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ 巻: 26 号: 5 ページ: 532-537
  • DOI: 10.2133/dmpk.DMPK-11-RG-039
  • NAID: 130004463217
  • ISSN: 1347-4367, 1880-0920
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunochemical detection of cytoclirome P450 enzymes in liver microsomes of 27 cynomolgus monkeys (2011)
  • 著者名/発表者名: Uehara, S., Murayama, N., Nakanishi, Y., Zeldin, D.C., Yamazaki, H., Uno, Y.
  • 雑誌名: J.Pharmacol.Exp.Ther 巻: 339 号: 2 ページ: 654-661
  • DOI: 10.1124/jpet.111.185009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Species difference between cynomolgus monkeys and humans on cytochromes P450 2D and 3A-dependent drug oxidation activities in liver microsomes. (2011)
  • 著者名/発表者名: Emoto, C., Iwasaki, K., Koizumi, R., Utoh, M., Murayama, N., Uno Y., Yamazaki, H.
  • 雑誌名: J.Health Sci. 巻: 57 ページ: 164-170
  • NAID: 130000663115
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of drug toxicity with hepatocytes cultured in a micro-space cell culture system. (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, K., Mizutani, R., Sanbe, A., Enosawa, S., Kasahara, M., Nakagawa, A., Ejiri, Y., Murayama, N., Miyamoto, Y., Torii, T., Kusakawa, S., Yamauchi, J., Fukuda, M., Yamazaki, H., Tanoue.A.
  • 雑誌名: J.Biosci.Bioeng 巻: 111 ページ: 78-84
  • NAID: 110008440354
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of the inhibitory profiles of itraconazole and cimetidine in cytochrome P450 3A4 genetic variants. (2011)
  • 著者名/発表者名: Akiyoshi, T.Saito, T., Murase, S., Miyazaki, M.Murayama, N.Yamazaki, H., Guengerich, F.P., Nakamura, K., Yamamoto, K., Ohtani, H
  • 雑誌名: Drug Metab.Dispos. 巻: 39 ページ: 74-728
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human liver microsomal cytochrome P450 3A enzymes involved in thalidomide 5-hydroxylation and formation of a glutathione conjugate (2010)
  • 著者名/発表者名: Chowdhury, G., Murayama, N., Okada, Y., Uno, Y., Shimizu, M., Shibata, N., Guengerich, F. P., and Yamazaki, H
  • 雑誌名: Chem. Res. Toxicol 巻: 23 ページ: 1018-1024
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blood concentrations of acrylonitrile in humans after oral administration extrapolated from in vivo rat pharmacokinetics, in vitro human metabolism, and physiologically based pharmacokinetic modeling (2010)
  • 著者名/発表者名: Takano R, Murayama N, Horiuchi K, Kitajima M, Kumamoto M, Shono F, Yamazaki H
  • 雑誌名: Regul Toxicol Pharmacol 巻: 58 ページ: 252-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structure-function relationships of inhibition of human cytochromes P450 1A1, 1A2, 1B1, 2C9, and 3A4 by 33 flavonoid derivatives (2010)
  • 著者名/発表者名: Shimada, T., Tanaka, K., Takenaka, T., Murayama, N., Martin, M. V., Foroozesh, M. K. Yamazaki, H., Guengerich, F. P, and Komori. M
  • 雑誌名: Chem. Res. Toxicol. 巻: 23 号: 12 ページ: 1921-1935
  • DOI: 10.1021/tx100286d
  • NAID: 130004639911
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human liver microsomal cytochrome P450 3A enzymes involved in thalidomide 5-hydroxylation and formation of a glutathione conjugate. (2010)
  • 著者名/発表者名: Chowdhury, G.., Murayama, N., Okada, Y., Uno, Y., Shimizu, M., Shibata, N., Guengerich, F.P., Yamazaki, H.
  • 雑誌名: Chem.Res.Toxicol. 巻: 23 ページ: 1018-1024
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blood concentrations of 1, 4-dioxane in humans after oral administration extrapolated from in vivo rat pharmacokinetics, in vitro human metabolism, and physiologically based pharmacokinetic modeling. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takano, R., Murayama, N., Horiuchi, K., Kitajima, M., Shono F., Yamazaki, H..
  • 雑誌名: J.Health Sci. 巻: 56 ページ: 557-565
  • NAID: 130000425091
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vivo formation of a glutathione conjugate derived from thalidomide in humanized uPA-NOG mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki, H., Suemizu, H., Igaya, S., Shimizu, M., Shibata, N., Nakamura, M., Chowdhury, G., Guengerich, F.P.
  • 雑誌名: Chem.Res.ToxicoL 巻: 24 ページ: 287-289
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of cytochrome P450 3A enzymes in cynomolgus monkeys and humans (2010)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki, K., Murayama, N., Koizumi, R., Uno, Y., Yamazaki, H.
  • 雑誌名: Drug Metab.Pharmacokinet. (印刷中)
  • NAID: 10027583437
  • 査読あり
• [雑誌論文] Utilization of estimated physicochemical properties as an integrated part of predicting hepatic clearance in the early drug discovery stage : The impact of plasma and microsomal binding (2009)
  • 著者名/発表者名: Emoto, C., Murayama, N.Rostami-Hodjegan, A., Yamazaki, H.
  • 雑誌名: Xenobiotica 39 ページ: 227-235
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cytochrome P450-dependent drug oxidation activity of liver microsomes from Microminipigs, a possible new animal model for humans in non-clinical studies (2009)
  • 著者名/発表者名: Murayama, N., Kaneko, N., Horiuchi, K., Ohyama, K., Shimizu, M., Ito, K., Yamazaki, H
  • 雑誌名: Drug Metab.Pharmacokinet. 24 ページ: 404-408
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reverse type I binding spectra of human cytochrome P450 1B1 induced by flavonoid, stilbene, pyrene, naphthalene, phenanthrene, and biphenyl derivatives that inhibit catalytic activity : A structure-function relationship study (2009)
  • 著者名/発表者名: Shimada, T., Tanaka, K.Takenaka, S.Foroozesh, M.K., Murayama, N., Yamazaki, H., Guengerich, F.P., Komori, M.Murayama, N., Kaneko, N., Horiuchi, K., Ohyama, K., Shimizu, M., Ito, K., Yamazaki, H
  • 雑誌名: Chem.Res.Toxicol. 22 ページ: 1325-1333
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of histidine-tag on recombinant human cytochrome P450 3A5 catalytic activity in reconstitution systems (2009)
  • 著者名/発表者名: Emoto, C., Murayama, N., Wakiya, S., Yamazaki, H.
  • 雑誌名: Drug Metab.Lett.t. 3 ページ: 207-211
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oxidation of endobiotics mediated by xenobiotic-metabolizing forms of human cytochrome P450 (2009)
  • 著者名/発表者名: Niwa, T., Murayama, N., Yamazaki, H.
  • 雑誌名: Curr.Drug Metab. 10 ページ: 700-712
  • 査読あり
• [学会発表] チオカルバメート系除草剤モリネートの代謝消失における種差の検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 村山典恵、山下真直、塚田藍、末水洋志、中村雅登、高野良治、清水万紀子、山崎浩史
  • 学会等名: 日本薬学会第132回年会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-03-29
• [学会発表] チオカルバメート系除草剤モリネートの代謝消失における種差の検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 村山典恵、山下真直、塚田藍、高野良治、末水洋志、中村雅登、清水万紀子、山崎浩史
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 札幌市・北海道大学・高等教育推進機構
  • 年月日: 2012-03-28
• [学会発表] Drug Metabolism In Human Hepatoma Cell Line System with Differentiated HepaRG Cryopresorved (2011)
  • 著者名/発表者名: Norie Murayama, Kanako Yajima, Makiko Shimizu, Masahiro Utoh, Hiroshi Yamazaki
  • 学会等名: JSSX
  • 発表場所: 広島市・国際会議場
  • 年月日: 2011-11-22
• [学会発表] Drug metabolism in human hepatomacell line system with differentiated HepaRG cryopreserved (2011)
  • 著者名/発表者名: Norie Murayama, Kanako Yajima, Makiko Shimizu, Masahiro Utoh, and Hiroshi Yamazaki
  • 学会等名: 26th JSSX Annual Meeting
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2011-11-17
• [学会発表] Drug interactions of thalidomide with midazolam in human hepatoma cell line system with differentiated HepaRG cryopreserved (2011)
  • 著者名/発表者名: Norie Murayama, Kanako Yajima, Makiko Shimizu, Masahiro Utoh, and Hiroshi Yamazaki
  • 学会等名: 17 th North American regional ISSX meeting
  • 発表場所: Atlanta, USA
  • 年月日: 2011-10-18
• [学会発表] Drug Interaction of Thalidomide with Midazolam in Human Hepatoma Cell Line System with Differentiated HepaRG Cryopreserved (2011)
  • 著者名/発表者名: Norie Murayama, Kanako Yajima, Makiko Shimizu, Masahiro Utoh, Hiroshi Yamazaki
  • 学会等名: 17^<th> Notth America ISSX Meeting
  • 発表場所: Atranta, USA, Hotel Hirtone
  • 年月日: 2011-10-17
• [学会発表] 肝試料画分を考慮した化学物質のヒト生理学的薬物動態モデルの精緻化 (2011)
  • 著者名/発表者名: 村山典恵、國兼絵里子、塚田藍、高野良治、北島正人、清水万紀子、池田敏彦、山崎浩史
  • 学会等名: 日本薬学会第131回年会
  • 発表場所: 静岡
  • 年月日: 2011-03-29
• [学会発表] 肝試料画分を考慮した化学物質のヒト生理学的薬物動態モデルの精緻化 (2011)
  • 著者名/発表者名: 村山典恵、國兼絵里子、塚田藍、高野良治、北島正人、清水万紀子、山崎浩史
  • 学会等名: 日本薬学会第131年会
  • 発表場所: 要旨集上にて発表
  • 年月日: 2011-03-05
• [学会発表] An improved method to assess internal radiation exposure in humans using in vivo and in vitro animal pharmacokinetic data (2010)
  • 著者名/発表者名: Toshihiko Ikeda, Norie Murayama and Hiroshi Yamazaki
  • 学会等名: 25th JSSX Annual Meeting
  • 発表場所: 埼玉
  • 年月日: 2010-10-08
• [学会発表] Individual differences in pharmacokinetics and pharmacodynamics of anesthetic agent propofol in patients genotyped for CYP2B6 and UGT1A9 (2010)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Yamazaki, Toshio Kumai, Kuniharu Sasaki, Makito Yokozuka, Makiko Shimizu, Tadashi Tateda, Norie Murayama and Shinichi Kobayashi
  • 学会等名: ISSX Workshop on Genetic Polymorphisms in Drug Disposition
  • 発表場所: Indianapolis, USA
  • 年月日: 2010-04-11
• [学会発表] ヒトと実験動物間で認められる薬物代謝酵素機能の種差 (2010)
  • 著者名/発表者名: 村山典恵, 今村裕樹, 大久保真穂, 國兼絵里子, 松本史彦, 小野瀬優維, 佐々木国玄, 清水万紀子, 山崎浩史
  • 学会等名: 日本薬学会第130回総会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2010-03-29
• [学会発表] Impact of genetic polymorphism of the CYP3A5 appeared in the metabolism of and inhibition by voriconazoke in a Japanese population (2009)
  • 著者名/発表者名: 村山典恵, 清水万紀子, 山崎浩史
  • 学会等名: 日本薬物動態学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-11-27
• [学会発表] Impact of cytochrome p450 3A5 expression in human livers on drug interactions of anti-fungal agents with midazolam (2009)
  • 著者名/発表者名: 村山典恵, 中本美那子, 清水万紀子, 山崎浩史
  • 学会等名: 16th International Conference on Cytochrome P450 ～Biochemistry, Biophysics, Biotechnology～
  • 発表場所: 沖縄
  • 年月日: 2009-06-21
• [学会発表] Remarked properties of human cytochrome P450 1A2 and 3A5 in function and cooperativity for drug development (2009)
  • 著者名/発表者名: 山崎浩史
  • 学会等名: 16th International Conference on Cytochrome P450 ～Biochemistry, Biophysics, Biotechnology～
  • 発表場所: 沖縄
  • 年月日: 2009-06-21
• [備考]
  • URL: http://www.shoyaku.ac.jp/labosite/doutai/index.html
• [備考]
  • URL: http://www.shoyaku.ac.jp/labosite/doutai
• [備考]
  • URL: http://www.shoyaku.ac.jp/labosite/doutai/index.html
• [備考]
  • URL: http://www.shoyaku.ac.jp/labosite/doutai/index.html