潰瘍性大腸炎特異的新規遺伝子CITED2の腸炎発症・発癌機序に果たす役割

• 研究課題/領域番号: 21590405
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 人体病理学
• 研究機関: 北里大学
• 研究代表者: 吉田 功 北里大学, 医学部, 講師 (90316943)
• 連携研究者: 岡安 勲 北里大学, 医学部, 教授 (20014342)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2011年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2010年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2009年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 潰瘍性大腸炎 / 分子病理 / UC / CITED2 / 炎症

研究概要

潰瘍性大腸炎では腸内細菌F. variumが産生する酪酸が腸上皮細胞に対してアポトーシスを誘導することが明らかになっている。我々は、酪酸刺激後のcDNAマイクロアレイ解析によって、CITED2(CBP/p300-interacting transactivator with glutamicacid/asparagine-rich carbocxy-terminal domain 2)が有意に発現誘導されることを見出した。CITED2はCBP/p300と結合することによりp53のアセチル化によってp53蛋白質を安定化し、その蛋白量の増多がp53依存性アポトーシスを誘導することが明らかになった。また、潰瘍性大腸炎の組織学的活動性とCITED2発現が相関することも明らかになった。このことによって腸内細菌が産生する酪酸の局所的高濃度がCITED2-p53系を介した腸上皮細胞アポトーシスを誘導し、上皮のびらんと炎症と増多を誘導する可能性が示された。同時に行った潰瘍性大腸炎炎症巣組織によるcDNAマイクロアレイ解析からは炎症組織においてolfactomedin 4(OLFM4)の有意な発現誘導が認められ、その発現も潰瘍性大腸炎活動性と相関することが明らかになった。CITED2とOLFM4の炎症誘導における相互関連及び発癌機序を引き続き検索していきたい。

研究成果

• [雑誌論文] High expression of L-type amino-acid transporter 1(LAT1) in gastric carcinomas : comparison with non-cancerous lesions (2011)
  • 著者名/発表者名: Ichinoe, M., Mikami, T., Yoshida, T., Igawa, I., Tsuruta, T., Nakada, N., Anzai, N., Suzuki, Y., Endou, H., Okayasu, I
  • 雑誌名: Pathol Int 巻: 61(5) ページ: 281-289
  • NAID: 10031185084
• [雑誌論文] Invasive behavior of ulcerative colitis-associated carcinoma is related to reduced expression of CD44 extracellular domain : comparison with sporadic colon carcinoma (2011)
  • 著者名/発表者名: Mikami, T., Yoshida, T., Numata, Y., Kikuchi, M., Araki, K., Nakada, N., Okayasu, I
  • 雑誌名: Diag Pathol 巻: 6 ページ: 30-30
• [雑誌論文] CITED2 is activated in ulcerative colitis and induces p53-dependent apoptosis in response to butyric acid (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoshida, T., Sekine, T., Aisaki, K., Mikami, T., Kanno, J., Okayasu I
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 46(3) ページ: 339-349
  • NAID: 10029027845
• [雑誌論文] Cytoglobin expression of rectal subepithelial myofibroblasts : Significant alterations of cytoglobin+stromal cells in long-standing ulcerative colitis (2011)
  • 著者名/発表者名: Okayasu, I., Mikami, T., Yoshida, T., Hana, K., Yokozawa, M., Sada, M., Fujiwara, M., Kawada, N
  • 雑誌名: Hist Histopathol 巻: 26 ページ: 679-688
• [雑誌論文] CITED2 is activated in ulcerative colitis and induces p53-dependent apoptosis in response to butyric acid (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoshida, T., et al
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 46 号: 3 ページ: 339-349
  • DOI: 10.1007/s00535-010-0355-9
  • NAID: 10029027845
  • 査読あり
• [雑誌論文] High expression of L-type amino-acid transporter 1 (LAT1) in gastric carcinomas : comparison with non-cancerous lesions (2011)
  • 著者名/発表者名: Ichinoe, M., et al
  • 雑誌名: Pathology International 巻: 61 号: 5 ページ: 281-289
  • DOI: 10.1111/j.1440-1827.2011.02650.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Invasive behavior of ulcerative colitis-associated carcinoma is related to reduced expression of CD44 extracellular domain : comparison with sporadic colon carcinoma (2011)
  • 著者名/発表者名: Mikami, et al
  • 雑誌名: Diag.Pathol 巻: 6 号: 1 ページ: 30-38
  • DOI: 10.1186/1746-1596-6-30
  • 査読あり
• [雑誌論文] CITED2 is activated in ulcerative colitis and induces p53-dependent apoptosis in responseto butyric acid (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoshida, T., et al.
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 46(in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Appearance of epithelial and stromal genomic instability in background colorectal mucosa of sporadic colorectal cancer patients. relation to age and gender (2009)
  • 著者名/発表者名: Umeto, H., Yoshida, T., Araki, K., Yagishita, H., Mikami, T., Okayasu, I
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 44(10) ページ: 1036-1045
  • NAID: 10025581826
• [雑誌論文] Mucosal remodeling in long-standing ulcerative colitis with colorectal neoplasia : Significant alterations of NCAM plus or alpha-SMA plus subepithelial myofibroblasts and interstitial cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Okayasu I, Yoshida, T., Mikami, T., Hana, K., Yokozawa, M., Araki, K., Mitsuhashi, J., Kikuchi, M., Adachi, E., Sada, M
  • 雑誌名: Pathol Int 巻: 59(10) ページ: 701-711
• [雑誌論文] Commensal bacteria can enter colonic epithelial cells and induce proinflammatory cytokine secretion : a possible pathogenic mechanism of ulcerative colitis (2009)
  • 著者名/発表者名: Ohkusa, T., Yoshida, T., Sato, N., Watanabe, S., Tajiri, H., Okayasu, I
  • 雑誌名: J Med Microbiol 巻: 58(5) ページ: 535-545
• [雑誌論文] Appearance of epithelial and stromal genomic instability in background colorectal mucosa of sporadic colorectal cancer patients-relation to age and gender. (2009)
  • 著者名/発表者名: Umeto, H., Yoshida, T., et al.
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 44 ページ: 1036-1045
  • NAID: 10025581826
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mucosal remodeling in long-standing ulcerative colitis with colorectal neoplasia : Significant alterations of NCAM plus or alpha-SMA plus subepithelial myofibroblasts (2009)
  • 著者名/発表者名: Okayasu, I., Yoshida, T., et al.
  • 雑誌名: Pathology International 59 ページ: 707-711
  • 査読あり
• [雑誌論文] Commensal bacteria can enter colonic epithelial cells and induce proinflammatory cytokine secretion : a possible pathogenic mechanism of ulcerative colitis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ohkusa, T., Yoshida, T., et al
  • 雑誌名: Journal of Medical Microbiology 58 ページ: 535-545
  • 査読あり
• [学会発表] 潰瘍性大腸炎炎症関連蛋白質OLFM4の炎症における役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 吉田功, 他
  • 学会等名: 第99回日本病理学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2011-04-30
• [学会発表] 潰瘍性大腸炎炎症関連蛋白質OLFM4の炎症における役割 (2010)
  • 著者名/発表者名: 吉田功、三上哲夫、沼田賀子、三枝信、岡安勲
  • 学会等名: 第100回日本病理学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2010-04-30
• [学会発表] 網羅的解析によって得られたolfactomedin4の潰瘍性大腸炎及び関連腫瘍における役割 (2010)
  • 著者名/発表者名: 吉田功、宮前結加、沼田賀子、鶴田智子、三上哲夫、岡安勲
  • 学会等名: 第99回日本病理学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-04-27
• [学会発表] 網羅的解析によって得られたolfactomedin4の潰瘍性大腸炎及び関連腫瘍における役割 (2010)
  • 著者名/発表者名: 吉田功, 他
  • 学会等名: 第99回日本病理学会総会
  • 発表場所: 東京都京王プラザホテル
  • 年月日: 2010-04-27
• [学会発表] Significance of gene expression and localization in active and inactive ulcerative colitis by comprehensive analysis (2009)
  • 著者名/発表者名: 宮前結加、吉田功、岡安勲
  • 学会等名: 第68回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-10-03
• [学会発表] 潰瘍性大腸炎発症におけるCITED2-p53系の役割-腸内細菌による新規粘膜上皮細胞死誘導系の可能性 (2009)
  • 著者名/発表者名: 吉田功、関根司、相崎健一、宮前結加、沼田賀子、三上哲夫、菅野純、岡安勲
  • 学会等名: 第98回日本病理学会総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-05-02
• [学会発表] 大腸腸内細菌による粘膜上皮性サイトカイン誘導-潰瘍性大腸炎・炎症機序との関連 (2009)
  • 著者名/発表者名: 丸善明、吉田功、田原あづさ、梅沢敦子、大草敏史、岡安勲
  • 学会等名: 第98回日本病理学会総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-05-02
• [学会発表] 大腸癌におけるL型アミノ酸トランスポーター発現亢進の証明 (2009)
  • 著者名/発表者名: 竹之内一政、吉田功、遠藤仁、岡安勲
  • 学会等名: 第98回日本病理学会総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-05-02
• [学会発表] 潰瘍性大腸炎発症におけるCITED2-p53系の役割-腸内細菌による新規粘膜上皮細胞死誘導系の可能性. (2009)
  • 著者名/発表者名: 吉田功, 他
  • 学会等名: 第98回日本病理学会総会
  • 発表場所: 京都国際会館
  • 年月日: 2009-05-02
• [図書] Mucosal Remodeling and Alteration of Stromal Microenvironment in Ulcerative Colitis as Related to Colorectal Tumorigenesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Isao Okayasu, Tsutomu Yoshida, Tetuo Mikami, Jun Mitsuhashi, Masaaki Ichinoe, Nobuyuki Yanagisawa, Wataru Tokuyama, Kiyomi Hana and Yuichi Ishibashi
  • 出版者: In-Tech
• [図書] Mucosal Remodeling and Alteration of Stromal Microenvironment in Ulcerative Colitis as Related to Colorectal Tumorigenesis(p242-245)(Mortimer B.O'Connor eds.)(In Ulcerative Colitis-Epidemiology, Pathogenesis and Complications) (2011)
  • 著者名/発表者名: Okayasu, I., et al
  • 総ページ数: 280
  • 出版者: In-Tech, Rijeka