MuSK抗体重症筋無力症の疾患動物モデルの開発と基盤研究による原因解明

• 研究課題/領域番号: 21591102
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所)
• 研究代表者: 重本 和宏 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 東京都健康長寿医療センター研究所, 研究部長 (40284400)
• 連携研究者: 小西 哲郎 独立行政法人国立病院機構宇多野病院, 神経内科, 院長 (50426508)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2011年度: 130千円 (直接経費: 100千円、間接経費: 30千円); 2010年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2009年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: 重症筋無力症 / 神経筋接合部 / MuSK / 動物疾患モデル / 治療薬 / 疾患モデル / muscle-specific kians / 重病筋無力症

研究概要

従来の治療法では難治性の抗MuSK抗体陽性の重症筋無力症は、患者の血清中に存在する自己抗体の大部分は補体活性化作用がないため、正確な発症機序が不明であった. MuSK-MGの発症機序を明らかにするため、自己抗体産生による疾患動物モデルを新たに作製することに成功してその病態を解明した.動物モデルは短期間で100%発症して病態の進行は再現性が高く、発症メカニズムに基づく有効な治療薬を見いだした.

研究成果

• [雑誌論文] 3,4-Diaminopyridine improves neuromuscular transmission in a MuSK antibody-induced mouse model of myasthenia gravis (2012)
  • 著者名/発表者名: Mori, S. , Kishi, M., Kubo, S., Akiyoshi, T., Yamada, S., Miyazaki, T., Konishi, T., Maruyama, N., and Shigemoto, K.
  • 雑誌名: Journal of neuroimmunology 巻: 245 号: 1-2 ページ: 75-78
  • DOI: 10.1016/j.jneuroim.2012.02.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antibodies against muscle-specific kinase impair both presynaptic and postsynaptic functions in a murine model of myasthenia gravis (2012)
  • 著者名/発表者名: Mori S, Kubo S, Akiyoshi T, Yamada S, Miyazaki T, Hotta H, Desaki J, Kishi M, Konishi T, Nishino Y, Miyazawa A, Maruyama N, Shigemoto K
  • 雑誌名: The American Journal of Pathology 巻: 180 号: 2 ページ: 617-28
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2011.10.031
  • 査読あり
• [雑誌論文] Divalent and monovalent autoantibodies cause dysfunction of MuSK by distinct mechanisms in a rabbit model of myasthenia gravis (2012)
  • 著者名/発表者名: Mori, S. , Yamada, S., Kubo, S. , Chen, J., Matsuda, S. , Shudou, M. , Maruyama, N., and Shigemoto, K.
  • 雑誌名: Journal of neuroimmunology 巻: 244 号: 1-2 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1016/j.jneuroim.2011.12.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Galectin-7 as a marker of cholesteatoma residue and its detection during surgery by an immunofluorescent methodva preliminary study (2012)
  • 著者名/発表者名: 高木大樹
  • 雑誌名: Ontology and Neurotology 巻: 33 号: 3 ページ: 396
  • DOI: 10.1097/mao.0b013e3182488021
  • 査読あり
• [雑誌論文] サルコペニアの発症機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 重本和宏,森秀一,宮崎剛,久保幸穂
  • 雑誌名: 神経内科 巻: 75(6) ページ: 584-588
• [雑誌論文] シナプスを介したサルコペニアの発症メカニズムとバイオマーカー (2011)
  • 著者名/発表者名: 重本和宏,森秀一、宮崎剛、久保幸穂
  • 雑誌名: 日本老年医学会雑誌 巻: 48(1) ページ: 42-43
  • NAID: 10030468993
• [雑誌論文] 運動神経細胞とサルコペニア (2011)
  • 著者名/発表者名: 重本和宏、森秀一、宮崎剛、久保幸穂
  • 雑誌名: Modern Physician 巻: 131 ページ: 1308-11
• [雑誌論文] Establishment and characterization of hepatocytes from an Immortomouse/SMP30/GNL knockout mouse hybrid lacking vitamin C to study vitamin C transport (2011)
  • 著者名/発表者名: Amano, A., Handa, S., Aigaki, T., Shigemoto, K., Maruyama, N., Ishigami, A.
  • 雑誌名: Journal of biochemistry 巻: 150 号: 6 ページ: 671-678
  • DOI: 10.1093/jb/mvr109
  • 査読あり
• [雑誌論文] シナプスを介したサルコペニアの発症メカニズムとバイオマーカー (2011)
  • 著者名/発表者名: 重本和宏, 森秀一、宮崎剛、久保幸穂
  • 雑誌名: 日本老年医学会雑誌 巻: 48 ページ: 42-3
  • NAID: 10030468993
• [雑誌論文] サルコペニアの発症機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 重本和宏, 森秀一、宮崎剛、久保幸穂
  • 雑誌名: 日本老年医学会雑誌 巻: 75 ページ: 584-8
• [雑誌論文] Muscle weakness and neuromuscular junctions in aging and disease (2010)
  • 著者名/発表者名: Shigemoto, K., Kubo, S., Mori, S., Yamada, S., Akiyoshi, T., and Miyazaki, T.
  • 雑誌名: Geriatr Gerontol Int 10 Suppl 巻: 1 号: s1 ページ: 137-147
  • DOI: 10.1111/j.1447-0594.2010.00608.x
  • NAID: 10027273521
  • 査読あり
• [雑誌論文] 抗MuSK抗体 (2010)
  • 著者名/発表者名: 大田潔江、大田光煕,重本和宏
  • 雑誌名: 日本臨床 巻: 68 ページ: 633-6
• [雑誌論文] 神経筋接合部の異常と筋萎縮 (2010)
  • 著者名/発表者名: 重本和宏,森秀一,久保幸穂,山田茂,秋好沢諭,宮崎剛
  • 雑誌名: メジカルビュー社.老年医学 ページ: 135-144
• [雑誌論文] Muscle weakness and neuromuscular junction in aging and disease. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shigemoto, K., Kubo, S., Mori, S., Yamada, S., Akiyoshi, T., Miyazaki, T.
  • 雑誌名: Geriatr.Gerintol.Int. 巻: 10
  • NAID: 10027273521
  • 査読あり
• [雑誌論文] 神経筋接合部位の異常と筋力低下 (2009)
  • 著者名/発表者名: 重本和宏、久保幸穂、丸山直記
  • 雑誌名: 日本老年医学会雑誌 巻: 46(2) ページ: 106-113
  • NAID: 10024963928
• [雑誌論文] サルコペニア(加齢性筋肉減少症)とそのバイオマーカー (2009)
  • 著者名/発表者名: 重本和宏、丸山直記
  • 雑誌名: 老年医学 巻: 47(6) ページ: 733-735
• [雑誌論文] The role of zinc finger protein 521/early hematopoietic zincfinger protein in erythroid cell differentiation (2009)
  • 著者名/発表者名: Matsubara, E., Sakai, I., Yamanouchi, J., Fujiwara, H., Yakushijin, Y., Hato, T., Shigemoto, K., Yasukawa, M.
  • 雑誌名: J Biol Chem 284 ページ: 3480-3487
  • 査読あり
• [雑誌論文] 神経筋接合部位の異常と筋力低下 (2009)
  • 著者名/発表者名: 重本和宏、久保幸穂、丸山直記
  • 雑誌名: 日本老年医学会雑誌 46 ページ: 106-113
  • NAID: 10024963928
• [雑誌論文] サルコペニア(加齢性筋肉減少症)とそのバイオマーカー (2009)
  • 著者名/発表者名: 重本和宏、丸山直記
  • 雑誌名: 老年医学 47 ページ: 733-735
• [学会発表] 抗MuSK抗体陽性重症筋無力症の発症メカニズムに基づく治療薬の検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 森秀一,久保幸穂,岸雅彦,小西哲郎,重本和宏
  • 学会等名: 第53回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-05-25
• [学会発表] A new synchronized model of myasthenia gravis caused by anti-MuSK antibodies (2012)
  • 著者名/発表者名: Shigemoto, K
  • 学会等名: International Conference on Nervous System Autoimmunity
  • 発表場所: Bangalore, India
• [学会発表] Distinct mechanisms between divalent and monovalent MuSK antibodies involved with dysfunction of MuSK leading to myasthenia gravis (2011)
  • 著者名/発表者名: Mori S, Kubo S, Yamada S, Miyazaki T, Shigemoto K
  • 学会等名: Society for Neuroscience
  • 発表場所: Washington DC
  • 年月日: 2011-11-15
• [学会発表] サルコペニアのメカニズム解明に向けて (2011)
  • 著者名/発表者名: 重本和宏
  • 学会等名: 第33回日本基礎老化学会シンポジウム
  • 発表場所: 名古屋大学
  • 年月日: 2011-10-08
• [学会発表] MuSKとDok-7の相互作用は神経筋シナプスの維持に重要である (2011)
  • 著者名/発表者名: 森秀一,重本和宏
  • 学会等名: 第66回日本体力医学会大会
  • 発表場所: 下関
  • 年月日: 2011-09-17
• [学会発表] Distinct mechanisms between divalent and monovalent MuSK antibodies involved with dysfunction of MuSK leading to myasthenia gravis (2011)
  • 著者名/発表者名: Mori S, Kubo S, Yamada S, Miyazaki T, Shigemoto K
  • 学会等名: 第34回日本神経科学会大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-09-15
• [学会発表] Distinct mechanisms between divalent and monovalent MuSK antibodies involved with dysfunction of MuSK leading to myasthenia gravis (2011)
  • 著者名/発表者名: Mori S, Kubo S, Yamada S, Miyazaki T, Shigemoto K
  • 学会等名: Society for Neuroscience
  • 発表場所: Washington, D. C
• [学会発表] サルコペニアのメカニズム解明に向けて (2011)
  • 著者名/発表者名: 重本和宏
  • 学会等名: 第33回日本基礎老化学会シンポジウム
  • 発表場所: 野田
• [学会発表] Strategy to treatment of myasthenia gravis caused by MuSK antibodies using a synchronized experimental animal model (2010)
  • 著者名/発表者名: Mori S, Kubo S, Akiyoshi T, Yamada S, Miyazaki T, Shigemoto K
  • 学会等名: Society for Neuroscience
  • 発表場所: San Diego
  • 年月日: 2010-11-17
• [学会発表] New strategy to treatment of myasthenia gravis caused by MuSK antibodies using a synchronized experimental animal model (2010)
  • 著者名/発表者名: Mori S, Kubo S, Akiyoshi T, Yamada S, Miyazaki T, Shigemoto K
  • 学会等名: 第33回日本神経科学会大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-09-03
• [学会発表] 筋は逆行性シグナルにより筋・運動神経を維持する (2010)
  • 著者名/発表者名: 森秀一,久保幸穂,秋好沢諭,山田茂,宮崎剛,重本和宏
  • 学会等名: 第33回日本基礎老化学会大会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2010-06-18
• [学会発表] Complement activation is dispensable for myasthenia gravis caused by MuSK antibodies (2010)
  • 著者名/発表者名: Shigemoto K, Mori S, Kubo S, Akiyoshi T, Yamada S, Miyazaki T
  • 学会等名: 10th International Congress of Neuroimmunology
  • 発表場所: Barcelona, Spain
• [学会発表] New strategy to treatment of myasthenia gravis caused by MUSK antibodies using a synchronized experimental animal model (2010)
  • 著者名/発表者名: Mori, S., Kubo, S., Akiyoshi, T., Yamada, S., Miyazaki, T., Shigemoto, K.
  • 学会等名: 第33回日本神経科学会大会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] Complement activation is dispensable for myasthenia gravis caused by MUSK antibodies. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shigemoto, K, Mori, S., Kubo, S., Akiyoshi, T., Yamada, S., Miyazaki, T
  • 学会等名: 10th International Congress of Neuroimmunology
  • 発表場所: Barcelona
• [学会発表] Strategy to treatment of myasthenia gravis caused by MUSK antibodies using a synchronized experimental animal model. (2010)
  • 著者名/発表者名: Mori, S., Kubo, S., Akiyoshi, T., Yamada, S., Miyazaki, T., Shieemoto, K
  • 学会等名: Society for Neuroscience 2010
  • 発表場所: San Diego
• [学会発表] Activation of complement is indispensable for myasthenia gravis caused by MuSK antibodies (2009)
  • 著者名/発表者名: Mori S, Kubo S, Akiyoshi T, Yamada S, Miyazaki T, Shigemoto K
  • 学会等名: Society for Neuroscience
  • 発表場所: Chicago
  • 年月日: 2009-10-17
• [学会発表] Activation of complement is indispensable for myasthenia gravis caused by MuSK antibodies (2009)
  • 著者名/発表者名: 森秀一, 久保幸穂, 秋好沢諭, 山田茂, 宮崎剛, 重本和宏
  • 学会等名: Society for Neuroscience 2009
  • 発表場所: Chicago
  • 年月日: 2009-10-17
• [学会発表] Activation of complement is indispensable for myasthenia gravis caused by MuSK antibodies (2009)
  • 著者名/発表者名: Mori S, Kubo S, Akiyoshi T, Yamada S, Shigemoto K
  • 学会等名: 第32回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2009-09-19
• [学会発表] MuSKは神経筋シナプスの維持に重要である.研究モデル動物の確立 (2009)
  • 著者名/発表者名: 森秀一,久保幸穂,秋好沢諭,山田茂,宮崎剛,重本和宏
  • 学会等名: 第32回日本基礎老化学会大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-06-27
• [学会発表] MuSKは神経筋シナプスの維持に重要である ～研究モデル動物の確立～ (2009)
  • 著者名/発表者名: 森秀一, 久保幸穂, 秋好沢諭, 山田茂, 宮崎剛, 重本和宏
  • 学会等名: 第32回日本基礎老化学会大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-06-27
• [図書] 運動神経細胞とサルコペニア (2011)
  • 著者名/発表者名: 重本和宏, 森秀一、宮崎剛、久保幸穂
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: 新興医学出版社
• [図書] 老年医学update 2010-2011 (2010)
  • 著者名/発表者名: 重杢租家、森秀一、久保幸穂、山田茂、秋好沢諭、宮崎剛
  • 総ページ数: 184
  • 出版者: メディカルビュー社
• [図書] The Immunopathogenesis of Experimental Autoimmune Myasthenia Gravis Induced by Autoantibodies against Muscle-specific kinase. Book title : Myasthenia gravis Diseas Mechanisms and Immune Intervention. Editor : Premkumar Christadoss (2009)
  • 著者名/発表者名: Shigemoto, K. Kubo, S. Mori. S. Yamada, S. Miyazaki, T. Akiyoshi, T and Maruyama, S
  • 出版者: Linus Publication, Inc.
• [図書] Myasthenia gravis Disease Mechanisms and Immune Intervention (2009)
  • 著者名/発表者名: Shigemoto, K., Kubo, S., Mori.S., Yamada, S., Miyazaki, T., Akiyoshi, T, Maruyama, S.
  • 総ページ数: 20
  • 出版者: Linus Publication, Inc.
• [備考] The Jackson Laboratory, USA
  • URL: http://jaxmice.jax.org/news/2012/Myasthenia_gravis.html
• [備考] The Jackson Laboratory, USA Podcast
  • URL: http://jaxmice.jax.org/multimedia/podcasts/20120524-Shigemoto.mp3
• [備考] 東京都健康長寿医療センター研究所老年病研究チーム運動器医学
  • URL: http://www.tmghig.jp/J_TMIG/j_research/DA33.html
• [備考]
  • URL: http://www.tmghig.jp/J_TMIG/j_research/DA33.html