PPARγ血管内皮KOマウスを用いたPPARγの糖尿病合併心血管病抑制機序の解明

• 研究課題/領域番号: 21591142
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 足立 雅広 九州大学, 大学病院, 助教 (00419516)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2011年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2010年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2009年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: メタボリックシンドローム / PPARγ / チアゾリジン誘導 / 血管内皮細胞 / 脂肪細胞 / Apoe / 動脈硬化 / 酸化ストレス / チアゾリジン誘導体 / 遊離脂肪酸 / 炎症性サイトカイン / ApoEノックアウトマウス / 脂肪組織 / インスリン抵抗性

研究概要

PPARγ□アゴニストは、脂肪分化を促進することで、糖尿病患者のインスリン抵抗性を改善する。また、PPARγアゴニストには、心血管系病を抑制する効果が報告されているが、その機序は不明である。本研究では、血管内皮細胞に発現しているPPARγの心血管病発症進展に対する効果を解明するため、PPARγ血管内皮細胞特異的ノックアウト(KO)マウスを作成した。PPARγ血管内皮細胞特異的ノックアウト(KO)マウスに高脂肪食を投与すると、コントロールマウスと比較して収縮期血圧の上昇を認めた。高脂肪食投与後のPPARγ血管内皮細胞ノックアウトマウスの大動脈において、Egr-1の発現の亢進と、IL-1βとIL-6の発現の増加を認めた。高脂肪食投与後のPPARγ血管内皮細胞特異的KOマウスは、コントロールマウスと比較して、血糖の改善と、肝臓における脂肪の沈着の低下を認めたが、血中中性脂肪と血中遊離脂肪酸の増加を認めた。PPARγ血管内皮細胞特異的KOマウスと、apoprotein E(apoe) KOマウスとを交配して作成したマウスに高脂肪食を投与し、動脈硬化発症について検討したが、コントロールマウスと比較して、動脈硬化巣の形成に有意差を認めなかった。本研究において、血管内皮細胞に発現するPPARγの活性化は、血圧の調節、血管の炎症の抑制と、全身の脂質代謝に関与していることが明らかとなったが、動脈硬化モデルマウスにおける動脈硬化巣の形成には有意な影響を認めなかった。

研究成果

• [雑誌論文] Smad2 protein disruption in the central nervous system leads to aberrant cerebellar development and early postnatal ataxia in mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Wang L, Nomura M, Goto Y, Tanaka K, Sakamoto R, Abe I, Sakamoto S, Shibata A, Enciso PL, Adachi M, Ohnaka K, Kawate H, Takayanagi R
  • 雑誌名: J BiolChem 巻: 286 ページ: 18766-18774
• [雑誌論文] Combined effects of coffee consumption and serum.-glutamyltransferase on serum C-reactive protein in middle-aged and elderly Japanese men and women (2011)
  • 著者名/発表者名: Pham NM, Wang Z, Morita M, Ohnaka K, Adachi M, Kawate H, Takayanagi R, Kono S
  • 雑誌名: Clin Chem Lab Med 巻: 49 ページ: 1661-1667
• [雑誌論文] Smad2 protein disruption in the central nervous system leads to aberrant cerebellar development and early postnatal ataxia in mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Adachi M, et al
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 286 ページ: 18766-18774
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combined effects of coffee consumption and serum γ-glutamyltransferase on serum C-reactive protein in middle-aged and elderly Japanese men and women (2011)
  • 著者名/発表者名: Adachi M, et al
  • 雑誌名: Clin Chem Lab Med 巻: 49 ページ: 1661-1667
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inverse associations of serum bilirubin with high sensitivity C-reactive protein, glycated hemoglobin, and prevalence of type 2 diabetes in middle-aged and elderly Japanese men and women (2010)
  • 著者名/発表者名: Ohnaka K, Kono S, Inoguchi T, Yin G, Morita M, Adachi M, Kawate H, Takayanagi R
  • 雑誌名: Diabetes Res Clin Pract 巻: 88 ページ: 103-110
• [雑誌論文] Alendronate improves QOL of postmenopausal women with osteoporosis (2010)
  • 著者名/発表者名: 4) Kawate H, Ohnaka K, Adachi M, Kono S, Ikematsu H, Matsuo H, Higuchi K, Takayama T, Takayanagi R
  • 雑誌名: Clin Interv Aging 巻: 26 ページ: 123-131
• [雑誌論文] Relation of coffee consumption and serum liver enzymes in Japanese men and women with reference to effect modification of alcohol use and body mass index (2010)
  • 著者名/発表者名: keda M, Maki T, Yin G, Kawate H, Adachi M, Ohnaka K, Takayanagi R, Kono S
  • 雑誌名: Scand J Clin Lab Invest 巻: 70 ページ: 171-179
• [雑誌論文] Relation of coffee consumption and serum liver enzymes in Japanese men and women with reference to effect modification of alcohol use and body mass index. (2010)
  • 著者名/発表者名: Adachi M, et al
  • 雑誌名: Scand J Clin Lab Invest. 巻: 70 ページ: 171-179
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inverse associations of serum bilirubin with high sensitivity C-reactive protein, glycated hemoglobin, and prevalence of type 2 diabetes in middle-aged and elderly Japanese men and women. (2010)
  • 著者名/発表者名: Adachi M, et al
  • 雑誌名: Diabetes Res Clin Pract. 巻: 70 ページ: 103-110
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of single nucleotide polymorphisms in secreted frizzled-related protein 1 gene with bone mineral density in Japanese women (2009)
  • 著者名/発表者名: Ohnaka K, Yamamoto K, Nakamura K, Adachi M, Kawate H, Kono S, Takayanagi R
  • 雑誌名: Geriatr Gerontol Int 巻: 9 ページ: 304-309
  • NAID: 10025638117
• [雑誌論文] Waist circumference and cardiovascular risk factors in Japanese men and women (2009)
  • 著者名/発表者名: Yoshida D, Toyomura K, Fukumoto J, Ueda N, Ohnaka K, Adachi M, Takayanagi R, Kono S
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb 巻: 16 ページ: 431-441
  • NAID: 10025766523
• [雑誌論文] Association of single nucleotide polymorphisms in secreted frizzled-related protein 1 gene with bone mineral density in Japanese women (2009)
  • 著者名/発表者名: Adachi M, et al
  • 雑誌名: Geriatrics & Gerontology International 9 ページ: 304-309
  • NAID: 10025638117
  • 査読あり
• [雑誌論文] Waist circumference and cardiovascular risk factors in Japanese men and women (2009)
  • 著者名/発表者名: Adachi M, et al
  • 雑誌名: Journal of atherosclerosis and thrombosis 16 ページ: 431-441
  • NAID: 10025766523
  • 査読あり
• [学会発表] PARγ大腸上皮特異的KOマウスを用いた大腸上皮PPARγの腸炎後腫瘍発生の抑制作用についての検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 足立雅広
  • 学会等名: 第84回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2011-04-21
• [学会発表] PPARγ大腸上皮特異的KOマウスを用いた大腸上皮PPARγの腸炎後腫瘍発生の抑制作用についての検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 足立雅広
  • 学会等名: 第84回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2011-04-21
• [学会発表] Adachi:Absence of Angiotensin II type 1a receptor ameliorates fatty liver and improves adipocyte differentiation in leptin deficient mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Adachi
  • 学会等名: 14th International Congress of Endocrinology(ICE2010)
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 年月日: 2010-03-28
• [学会発表] Absence of Angiotensin II type la receptor ameliorates fatty liver and improves adipocyte differentiation in leptin deficient mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Adachi
  • 学会等名: 14th International Congress of Endocrinology (ICE2010)
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 年月日: 2010-03-28
• [学会発表] 大腸上皮に発現するPPARγのDSS腸炎における炎症抑制効果について (2009)
  • 著者名/発表者名: 足立雅広
  • 学会等名: 第82回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 群馬県民会館
  • 年月日: 2009-04-23
• [図書] 循環器医のための知っておくべき電解質異常高カルシウム血症 (2011)
  • 著者名/発表者名: 足立雅広
  • 出版者: メディカルビュー社
• [図書] 循環器医のための知っておくべき電解質異常臨床編高カルシウム血症 (2011)
  • 著者名/発表者名: 足立雅広, ら
  • 出版者: メディカルビュー社
• [図書] 副甲状腺疾患-新老年医学 第3版 (2010)
  • 著者名/発表者名: 足立雅広
  • 出版者: 東京大学出版会
• [図書] 新老年医学第3版 (2010)
  • 著者名/発表者名: 足立雅広
  • 出版者: 東京大学出版