研究課題
基盤研究(C)
PPARγ□アゴニストは、脂肪分化を促進することで、糖尿病患者のインスリン抵抗性を改善する。また、PPARγアゴニストには、心血管系病を抑制する効果が報告されているが、その機序は不明である。本研究では、血管内皮細胞に発現しているPPARγの心血管病発症進展に対する効果を解明するため、PPARγ血管内皮細胞特異的ノックアウト(KO)マウスを作成した。PPARγ血管内皮細胞特異的ノックアウト(KO)マウスに高脂肪食を投与すると、コントロールマウスと比較して収縮期血圧の上昇を認めた。高脂肪食投与後のPPARγ血管内皮細胞ノックアウトマウスの大動脈において、Egr-1の発現の亢進と、IL-1βとIL-6の発現の増加を認めた。高脂肪食投与後のPPARγ血管内皮細胞特異的KOマウスは、コントロールマウスと比較して、血糖の改善と、肝臓における脂肪の沈着の低下を認めたが、血中中性脂肪と血中遊離脂肪酸の増加を認めた。PPARγ血管内皮細胞特異的KOマウスと、apoprotein E(apoe) KOマウスとを交配して作成したマウスに高脂肪食を投与し、動脈硬化発症について検討したが、コントロールマウスと比較して、動脈硬化巣の形成に有意差を認めなかった。本研究において、血管内皮細胞に発現するPPARγの活性化は、血圧の調節、血管の炎症の抑制と、全身の脂質代謝に関与していることが明らかとなったが、動脈硬化モデルマウスにおける動脈硬化巣の形成には有意な影響を認めなかった。
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