次世代型創薬「ネットワーク創薬」の創成

• 研究課題/領域番号: 21659009
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 物理系薬学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 奥野 恭史 京都大学, 薬学研究科, 教授 (20283666)
• 研究分担者: 瀬木 恵里 (瀬木 恵理) 京都大学, 薬学研究科, 准教授 (70378628) ; 新島 聡 京都大学, 薬学研究科, 助教 (30456834)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2010年度)
• 配分額: 3,100千円 (直接経費: 3,100千円); 2010年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円); 2009年度: 1,900千円 (直接経費: 1,900千円)
• キーワード: ケミカルゲノミクス / インシリコ創薬 / ネットワーク創薬 / 遺伝子ネットワーク / マイクロアレイ / 多分子標的創薬

研究概要

本研究は、薬物-標的タンパク質-疾患関連タンパク質-疾患と繋がる薬物-疾患統合分子ネットワークを構築し、薬物作用のネットワークシミュレーションに基づく新たな創薬手法「ネットワーク創薬」の開拓を目指すものである。昨年度では、複数のキナーゼ阻害剤によるキナーゼファミリーの多重標的阻害の網羅的実験とその計算予測モデルの構築を行った。これらの成果にネットワーク的な概念を導入するために、本年度は薬物投与下における遺伝子発現ネットワークを計測し、その薬物作用のネットワーク表現とその予測計算手法の開発を行った。具体的には糖尿病治療薬として開発されたトログリタゾン、ピオグリタゾン曝露時のマイクロアレイデータを用いて、薬理作用遺伝子ネットワーク、毒性作用遺伝子ネットワークを自動抽出し、その薬理効果・毒性作用を予測するシステムを構築した。ここで、ネットワークの構築エンジンとしては、十分な実用性を有する遺伝子発現パターンの相関性に基づくネットワーク構築手法を用いた。すなわち、遺伝子発現パターンの相関性により、共発現遺伝子クラスターを定義し、薬物応答、毒性発現のそれぞれの遺伝子ネットワークの構造比較によって薬理作用・毒性特異的遺伝子ネットワークの抽出を試みた。本システムで予測抽出された薬理作用・毒性特異的遺伝子ネットワークに関して、強制発現系の細胞毒性実験を行い、このネットワーク予測手法の有効性を検証したところ、予測された相互作用ネットワークの正当性が確認された。

研究成果

• [雑誌論文] Analysis of multiple compound-protein interactions reveals novel bioactive molecules (2011)
  • 著者名/発表者名: Yabuuchi, H., Okuno, Y., (他8名)
  • 雑誌名: Molecular Systems Biology 巻: 7 ページ: 472-472
  • 査読あり
• [雑誌論文] 医薬品による有害事象の自発報告システム (2011)
  • 著者名/発表者名: 栄田敏之, 角山香織, 奥野恭史
  • 雑誌名: 人工知能学会誌 巻: 26 ページ: 126-130
• [雑誌論文] Cross-target view to feature selection : identification of molecular interaction features in ligand-target space (2010)
  • 著者名/発表者名: Niijima, S., Yabuuchi, H., Okuno, Y.
  • 雑誌名: J.Chem.Inf.Model. 巻: 51 ページ: 15-21
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel chemogenomics analysis of G protein-coupled receptors (GPCRs) and their ligands : a potential strategy for receptor de-orphanization (2010)
  • 著者名/発表者名: van der Horst, E., Okuno, Y., (他7名)
  • 雑誌名: BMC Bioinformatics 巻: 11 ページ: 316-316
  • 査読あり
• [雑誌論文] Abnormal Epithelial Cell Polarity and Ectopic Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Expression Induced in Emx2 KO Embryonic Gonads (2010)
  • 著者名/発表者名: Kusaka, M., Okuno, Y., (他14名)
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 151 ページ: 5893-5904
  • NAID: 120005227384
  • 査読あり
• [雑誌論文] A reverse transcriptase stop assay revealed diverse quadruplex formations in UTRs in mRNA (2010)
  • 著者名/発表者名: Hagihara, M., Okuno, Y., (他3名)
  • 雑誌名: Bioorg.Med.Chem.Lett. 巻: 20 ページ: 2350-2353
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression profiling of cumulus cells reveals functional changes during ovulation and central roles of prostaglandin EP2 receptor in cAMP signaling (2010)
  • 著者名/発表者名: Tamba, S., Okuno, Y., (他8名)
  • 雑誌名: Biochimie 巻: 92 ページ: 665-675
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of EP4 as a potential target for the treatment of castration-resistant prostate cancer using a novel xenograft model (2010)
  • 著者名/発表者名: Terada, N., Okuno, Y., (他15名)
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 70 ページ: 1606-1615
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design, synthesis, evaluation and QSAR analysis of N(1)-substituted norcymserine derivatives as selective butyrylcholinesterase inhibitors (2010)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, J., Okuno, Y., (他10名)
  • 雑誌名: Bioorg.Med.Chem.Lett. 巻: 20 ページ: 1718-1720
  • 査読あり
• [雑誌論文] Salt-sensitive hypertension in circadian clock-deficient Cry-null mice involves dysregulated adrenal Hsd3b6 (2010)
  • 著者名/発表者名: Doi, M., Okuno, Y., (他13名)
  • 雑誌名: Nature Medicine 巻: 16 ページ: 67-74
  • 査読あり
• [雑誌論文] GEM-TREND : a web tool for Gene Expression data Mining Toward Relevant Network Discovery (2009)
  • 著者名/発表者名: Feng, C., Araki, H., Kunimoto, R., Tamon, A., Makiguchi, H., Niijima, S., Tsujimoto, G., Okuno, Y.
  • 雑誌名: BMC Genomics Vol. 10 ページ: 411-411
  • 査読あり
• [学会発表] 信頼性・操作性に優れた医薬品有害事象解析システムの開発 (2011)
  • 著者名/発表者名: 藪内弘昭, 奥野恭史, (他7名)
  • 学会等名: 日本薬学会第131年会
  • 発表場所: 静岡県立大学 他(静岡県)
• [学会発表] 有害事象自発報告データベースを用いた白金系抗がん剤の過敏症反応の解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 角山香織, 新島聡, 藪内弘昭, 奥野恭史, 栄田敏之
  • 学会等名: 日本薬学会第131年会
  • 発表場所: 静岡県立大学 他(静岡県)
• [学会発表] Reverse Polypharmacology to explore novel bioactive molecules (2010)
  • 著者名/発表者名: J.B.Brown, Yasushi Okuno
  • 学会等名: The International Chemical Congress of Pacific Basin Societies (PacifiChem 2010)
  • 発表場所: Honolulu (Hawaii)(招待講演)
  • 年月日: 2010-12-18
• [学会発表] Chemical genomics based approach for prediction of GPCR agonists/antagonists (2010)
  • 著者名/発表者名: 白石慧, 新島聡, 奥野恭史
  • 学会等名: 2010年日本バイオインフォマティクス学会年会
  • 発表場所: 九州大学医学部百年講堂(福岡県)
  • 年月日: 2010-12-13
• [学会発表] Data mining of multiple compound-protein interactions for drug discovery (2010)
  • 著者名/発表者名: 奥野恭史
  • 学会等名: 第33回情報化学討論会
  • 発表場所: 徳島大学(徳島県)(招待講演)
  • 年月日: 2010-10-31
• [学会発表] Chemical Space Travel:インフォマティクスによる包括的な活性化合物探索 (2010)
  • 著者名/発表者名: 奥野恭史
  • 学会等名: 株式会社ペプチド研究所
  • 発表場所: ペプチド研究所 彩都研究所(大阪府)(特別講演 招待講演)
  • 年月日: 2010-10-15
• [学会発表] 分子標的創薬からシステム創薬へ (2010)
  • 著者名/発表者名: 奥野恭史
  • 学会等名: CBI学会2010年大会
  • 発表場所: 学術総合センター一橋記念講堂(東京都)(招待講演)
  • 年月日: 2010-09-16
• [学会発表] Fragment-based de novo design of bioactive compounds by particle swarm optimization (2010)
  • 著者名/発表者名: 諧肇, 金井千里, 奥野恭史
  • 学会等名: 情報計算化学生物学会(CBI学会)2010年大会
  • 発表場所: 学術総合センター一橋記念講堂(東京都)
  • 年月日: 2010-09-16
• [学会発表] Gene profile of electroconvulsive seizures of the paraventricular nucleus of hypothalamus (2010)
  • 著者名/発表者名: 瀬木(西田)恵里, 坂井田真理, 土屋創建, 杉本幸彦, 奥野恭史
  • 学会等名: 第33回日本神経科学大会
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター(兵庫県)
  • 年月日: 2010-09-02
• [学会発表] ケミカルゲノミクスがもたらす多分子対多分子の多重相互作用とその創薬への可能性 (2010)
  • 著者名/発表者名: 奥野恭史
  • 学会等名: サントリー生物有機科学研究所セミナー・コロキウム
  • 発表場所: サントリー生物有機科学研究所(大阪府)(招待講演)
  • 年月日: 2010-05-25
• [学会発表] A Web Tool for Expression Pattern-Based Data Retrieval and Relevant Network Discovery from Vast Public Microarray Database (2009)
  • 著者名/発表者名: Feng, C., Araki, H., Kunimoto, R., Tamon, A., Makiguchi, H., Niijima, S., Tsuiimoto, G., Okuno, Y.
  • 学会等名: 20th International Conference on Genome Informatics (GIW 2009)
  • 発表場所: 横浜
• [図書] Handbook of Systems Toxicology "In Silico Toxicology Prediction Using Toxic ogenomics Data" (2011)
  • 著者名/発表者名: Yasushi Okuno
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: Wiley-Blackwell
• [図書] 薬学の展望とロードマップ"創薬を成功に導く情報戦略" (2010)
  • 著者名/発表者名: 奥野恭史
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: 日本薬学会
• [図書] 医薬ジャーナル 増刊号 新薬展望2010"創薬インフォティクス" (2010)
  • 著者名/発表者名: 奥野恭史
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: (株)医薬ジャーナル社
• [備考]
  • URL: http://pharminfo.pharm.kyoto-u.ac.jp/
• [備考]
  • URL: http://cgs.pharm.kyoto-u.ac.jp/services/network/