転写共役修復 (TCR)の分子メカニズム解明とTCR欠損ヒト遺伝性疾患の分子病態

• 研究課題/領域番号: 21H02399
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分43010:分子生物学関連
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 中沢 由華 名古屋大学, 環境医学研究所, 講師 (00533902)
• 研究分担者: 荻 朋男 名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (80508317)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2023年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2022年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2021年度: 7,540千円 (直接経費: 5,800千円、間接経費: 1,740千円)
• キーワード: 転写と共役したDNA修復 / RNAポリメラーゼ / ユビキチン化

研究開始時の研究の概要

転写と共役したDNA修復機構 (transcription coupled repair: TCR)は、転写が活発に行われている領域に生じたDNA損傷を効率良く修復するシステムであり、生体の恒常性維持に重要なメカニズムである。本研究では、DNA損傷箇所で停止したRNA合成酵素がユビキチン化修飾を受けてTCRを開始・制御する分子機構の詳細解明に取り組むとともに、TCRの破綻により発症するヒト疾患の病態を明らかにすることを目指す。

研究成果の概要

遺伝情報の本体であるゲノムDNAは常に内外からの刺激により損傷を生じている。転写と共役したDNA修復機構 (transcription coupled repair: TCR)は、転写が活発に行われている領域に生じたDNA損傷を効率良く修復するシステムであり、生体の恒常性維持に重要なメカニズムである。本研究では、TCRの分子メカニズムの究明およびTCRの破綻により発症するヒト疾患の病態解明に取り組んだ。その結果、いくつかの新たな知見を得ることができた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

TCRの破綻は、早期老化や進行性の神経変性、好発がん、発育・発達異常などを示す様々な遺伝性疾患の原因となることが知られており、TCRの分子メカニズム解明と各種病態との関係を明らかにすることは、遺伝性疾患のみならず、一般的な老化やがんなどの治療薬/緩和薬/予防薬の開発に役立つだけでなく、新たな診断法の構築やバイオマーカーの探索など、広範囲の医療分野に貢献してゆくと期待される。

研究成果

• [国際共同研究] LUMC(オランダ)
• [国際共同研究] CNR(イタリア)
• [国際共同研究] Sussex Univ./GDSC(英国)
• [国際共同研究] LUMC(オランダ)
• [国際共同研究] CNR(イタリア)
• [国際共同研究] Sussex Univ./GDSC(英国)
• [国際共同研究] LUMC(オランダ)
• [国際共同研究] CNR(イタリア)
• [雑誌論文] Endogenous aldehyde-induced DNA-protein crosslinks are resolved by transcription-coupled repair (2024)
  • 著者名/発表者名: Oka Yasuyoshi、Nakazawa Yuka、Shimada Mayuko、Ogi Tomoo
  • 雑誌名: Nature Cell Biology 巻: - 号: 5 ページ: 784-796
  • DOI: 10.1038/s41556-024-01401-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deep intronic founder mutations identified in the ERCC4/XPF gene are potential therapeutic targets for a high-frequency form of xeroderma pigmentosum (2023)
  • 著者名/発表者名: Senju Chikako、Nakazawa Yuka、Oso Taichi、Shimada Mayuko、Kato Kana、Matsuse Michiko、Tsujimoto Mariko、Masaki Taro、Miyazaki Yasushi、Fukushima Satoshi、Tateishi Satoshi、Utani Atsushi、Murota Hiroyuki、Tanaka Katsumi、Mitsutake Norisato、Moriwaki Shinichi、Nishigori Chikako、Ogi Tomoo
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 120 号: 27
  • DOI: 10.1073/pnas.2217423120
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inducing multiple nicks promotes interhomolog homologous recombination to correct heterozygous mutations in somatic cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Tomita Akiko、Sasanuma Hiroyuki、Owa Tomoo、Nakazawa Yuka、Shimada Mayuko、Fukuoka Takahiro、Ogi Tomoo、Nakada Shinichiro
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 14 号: 1 ページ: 5607-5607
  • DOI: 10.1038/s41467-023-41048-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Live cell transcription-coupled nucleotide excision repair dynamics revisited (2023)
  • 著者名/発表者名: Llerena Schiffmacher Diana A、Kliza Katarzyna W、Theil Arjan F、Kremers Gert-Jan、Demmers Jeroen AA、Ogi Tomoo、Vermeulen Michiel、Vermeulen Wim、Pines Alex
  • 雑誌名: DNA Repair 巻: 130 ページ: 103566-103566
  • DOI: 10.1016/j.dnarep.2023.103566
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A case of Cockayne syndrome with unusually mild clinical manifestations (2023)
  • 著者名/発表者名: Tsujimoto Mariko、Nakano Eiji、Nakazawa Yuka、Kanda Fumio、Ueda Takehiro、Ogi Tomoo、Nishigori Chikako
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 50 号: 4 ページ: 541-545
  • DOI: 10.1111/1346-8138.16679
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] DDA1, a novel factor in transcription-coupled repair, modulates CRL4CSA dynamics at DNA damage-stalled RNA polymerase II (2023)
  • 著者名/発表者名: Schiffmacher Diana Llerena、(他16名)、Ogi Tomoo、Vermeulen Wim、Pines Alex
  • 雑誌名: Research Squar 巻: -
  • DOI: 10.21203/rs.3.rs-3385435/v1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Aicardi-Goutieres syndrome with SAMHD1 deficiency can be diagnosed by unscheduled DNA synthesis test (2022)
  • 著者名/発表者名: Senju C, Nakazawa Y, Shimada M, Iwata D, Matsuse M, Tanaka K, Miyazaki Y, Moriwaki S, Mitsutake N, Ogi T.
  • 雑誌名: Frontiers in Pediatrics 巻: 10 ページ: 1048002-1048002
  • DOI: 10.3389/fped.2022.1048002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Global landscape of replicative DNA polymerase usage in the human genome (2022)
  • 著者名/発表者名: Koyanagi Eri、Kakimoto Yoko、Minamisawa Tamiko、Yoshifuji Fumiya、Natsume Toyoaki、Higashitani Atsushi、Ogi Tomoo、Carr Antony M.、Kanemaki Masato T.、Daigaku Yasukazu
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 13 号: 1 ページ: 7221-7221
  • DOI: 10.1038/s41467-022-34929-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] ELOF1 is a transcription-coupled DNA repair factor that directs RNA polymerase II ubiquitylation (2021)
  • 著者名/発表者名: van der Weegen Yana、(著者19人)、Ogi Tomoo、Wolthuis Rob M. F.、Luijsterburg Martijn S.
  • 雑誌名: Nature Cell Biology 巻: 23 号: 6 ページ: 595-607
  • DOI: 10.1038/s41556-021-00688-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dealing with transcription-blocking DNA damage: Repair mechanisms, RNA polymerase II processing and human disorders (2021)
  • 著者名/発表者名: Jia Nan、Guo Chaowan、Nakazawa Yuka、van den Heuvel Diana、Luijsterburg Martijn S.、Ogi Tomoo
  • 雑誌名: DNA Repair 巻: 106 ページ: 103192-103192
  • DOI: 10.1016/j.dnarep.2021.103192
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Transcription-Coupled DNA Repair: From Mechanism to Human Disorder (2021)
  • 著者名/発表者名: van den Heuvel Diana、van der Weegen Yana、Boer Daphne E.C.、Ogi Tomoo、Luijsterburg Martijn S.
  • 雑誌名: Trends in Cell Biology 巻: 31 号: 5 ページ: 359-371
  • DOI: 10.1016/j.tcb.2021.02.007
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Protein instability associated with AARS1 and MARS1 mutations causes Trichothiodystrophy (2021)
  • 著者名/発表者名: Botta E, Theil AF, Raams A, Caligiuri G, Giachetti S, Bione S, Accadia M, Lombardi A, Smith DEC, Mendes MI, Swagemakers SMA, van der Spek PJ, Salomons GS, Hoeijmakers JHJ, Yesodharan D, Nampoothiri S, Ogi T, Lehmann AR, Orioli D, Vermeulen W.
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 30 号: 18 ページ: 1711-1720
  • DOI: 10.1093/hmg/ddab123
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Deep intronic mutations identified in XP-F cases are potential therapeutic targets for xeroderma pigm entosum (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakazawa Y, Senju C, Oso T, Kato K, Shimada M, Ogi T
  • 学会等名: The EXPS Annual Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Transcription-coupled repair of aldehyde-induced DNA damage (2023)
  • 著者名/発表者名: 岡泰由, 荻朋男
  • 学会等名: 第96回日本生化学会大会シンポジウム「多面化したDNA修復研究」
  • 招待講演
• [学会発表] DNA損傷に対する生体内防御機構の理解とその破綻による疾患の分子病態 (2023)
  • 著者名/発表者名: 荻朋男
  • 学会等名: 令和5年度 国立大学附置研究所・センター会議 第2部会シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] DNA修復機構の異常により発症する光線過敏を伴う遺伝性皮膚疾患の分子病態 (2023)
  • 著者名/発表者名: 荻朋男
  • 学会等名: 第74回日本皮膚科学会中部支部学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] Ubiquitination of RNA polymerase II and transcription-coupled repair (2022)
  • 著者名/発表者名: Ogi T
  • 学会等名: Webinar for the IBS Center for Genomic Integrity
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 転写共役修復とヒトの疾患 (2022)
  • 著者名/発表者名: 荻朋男
  • 学会等名: 日本遺伝学会第94回大会ワークショップ
  • 招待講演
• [学会発表] ゲノム安定維持機構の分子メカニズムとその破綻により発症する疾患の病態解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 荻朋男
  • 学会等名: 第83回応用物理学会秋季学術講演会シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] RNA polymerase II ubiquitination regulates transcription-coupled repair (2022)
  • 著者名/発表者名: Ogi T
  • 学会等名: The 29th Federation of Asian and Oceanian Biochemists and Molecular Biologists Conference & the 2022 Chinese Society of Biochemistry and Molecular Biology Online Conference
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Genetic Diagnosis of Cockayne Syndrome (2022)
  • 著者名/発表者名: Ogi T
  • 学会等名: Amy and Friends
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 転写共役修復機構の分子メカニズムとその破綻による生体影響の解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 中沢由華, 岡泰由, 森永浩伸, 何予希, 荻朋男
  • 学会等名: 第45回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Digenic inheritanceにより発症するゲノム不安定性疾患の分子病態 -内因性アルデヒドによるDNA損傷と転写障害- (2022)
  • 著者名/発表者名: 荻朋男
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第67回大会シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Ubiquitination of RNA polymerase II and transcription-coupled repair. (2022)
  • 著者名/発表者名: Ogi T.
  • 学会等名: 11th quinquennial conference on DNA repair
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Ubiquitination of RNA polymerase II and transcription-coupled repair. (2022)
  • 著者名/発表者名: Ogi T.
  • 学会等名: Webinar for the IBS Center for Genomic Integrity
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Digenic inheritanceにより発症するゲノム不安定性疾患の分子病態 -内因性アルデヒドによるDNA損傷と転写障害-. (2022)
  • 著者名/発表者名: 荻朋男.
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第67回大会シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] RPB1-K1268とUVSSA-K414位でのユビキチン化修飾は転写と共役したヌクレオチド除去修復機構に必要. (2021)
  • 著者名/発表者名: 中沢由華.
  • 学会等名: 日本放射線影響学会第64回大会
• [学会発表] RNA polymerase II のユビキチン化修飾と転写共役修復の制御. (2021)
  • 著者名/発表者名: 中沢由華, 原雄一郎, 岡泰由, 小峯起, Diana van den Heuvel, 郭朝万, 大学保一, 磯野真由, 何予希, 嶋田繭子, 加藤香奈, 賈楠, 橋下悟, 田中都, 祖父江顕, 光武範吏, 菅波孝祥, 増田章男, 大野欽司, 中田慎一郎, 真下知士, 山中宏二, Martijn S. Luijsterburg, 荻朋男.
  • 学会等名: 第26回DNA複製・組換え・修復ワークショップ
• [備考] 名古屋大学環境医学研究所HP
  • URL: http://www.riem.nagoya-u.ac.jp/index.html
• [備考] 名古屋大学環境医学研究所 発生遺伝分野HP
  • URL: http://www.riem.nagoya-u.ac.jp/4/genetics/index.html