研究課題
基盤研究(B)
転写と共役したDNA修復機構 (transcription coupled repair: TCR)は、転写が活発に行われている領域に生じたDNA損傷を効率良く修復するシステムであり、生体の恒常性維持に重要なメカニズムである。本研究では、DNA損傷箇所で停止したRNA合成酵素がユビキチン化修飾を受けてTCRを開始・制御する分子機構の詳細解明に取り組むとともに、TCRの破綻により発症するヒト疾患の病態を明らかにすることを目指す。
転写と共役したDNA修復機構 (transcription coupled repair: TCR)は、転写が活発に行われている領域に生じたDNA損傷を、優先的かつ効率良く修復するシステムであり、生体の恒常性維持に重要なメカニズムである。本研究では、DNA損傷箇所で停止したRNA合成酵素がユビキチン化修飾を受けてTCRを開始・制御する分子機構の詳細解明に取り組むとともに、TCRの破綻により発症するヒト疾患の病態を明らかにすることを目指している。紫外線誘発DNA損傷に対するより詳細なTCRの分子メカニズムを理解するため、特殊なChIPseq解析を継続して進め、科学的知見を蓄積した。また、着眼点を変えた新たなChIPseq法の開発に取り組み、有用な技術を構築した。今後さらに改良することで、より特異的な技術になると期待される。DNA損傷による転写阻害がもたらす遺伝子発現の撹乱に起因する生体影響を調査するため、モデルマウスの病態解析を継続して行い、新たな知見を得た。また、TCR 機能の異常が疑われたヒト症例の解析から、新規疾患原因遺伝子変異を同定した。真偽検証のための変異解析を実施したほか、同様の変異を持つ症例の探索を進めた。その結果、本遺伝子変異を共通して保有している症例を複数特定することができた。さらに別の症例解析から、これまでに報告のない新たな遺伝子上に疾患原因変異の候補を特定した。今後も本遺伝子変異の分子細胞生物学的解析、疾患モデルマウスの病態解析、同一遺伝子異常を持つ症例の探索等を続けることで、TCRのより詳細な分子メカニズムとその破綻がもたらす生体影響が明らかになってゆくと期待される。
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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