Med26による新規のPol II液滴集積機構の細胞増殖分化における機能解明

• 研究課題/領域番号: 21H02405
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分43010:分子生物学関連
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 高橋 秀尚 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (30423544)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円); 2023年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2022年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2021年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円)
• キーワード: 転写 / RNAポリメラーゼII / メディエーター複合体 / 液ー液相分離 / 転写制御

研究開始時の研究の概要

申請者はこれまでにメディエーター複合体のサブユニットMed26が2つの異なる転写複合体Super elongation complex（SEC）やLittle elongation complex（LEC）と共役して、それぞれ異なる遺伝子群の転写を制御することを明らかとしてきた。本研究では、SECとLECのそれぞれ標的遺伝子領域において、Med26を含むメディエーター複合体が遺伝子発現を統合的に活性化する機構を解明する。さらに、この機構が様々な組織の細胞の増殖から分化への移行において果たす役割を解明し、Med26の組織・個体における役割の解明を目指す。

研究実績の概要

近年、遺伝子によっては、転写開始後にRNAポリメラーゼII（以下Pol II）がプロモーター近傍や転写終結点近傍で一時停止していることが明らかになり、遺伝子発現の制御において転写伸長や終結のプロセスが非常に重要な役割を果たしていることがわかってきた。特にPol IIの一時停止の解除には、P-TEFbやELL/EAFなどの転写伸長因子の働きが必要である。私はこれまでにメディエーター複合体のサブユニットMED26が、そのN末端ドメイン（NTD）によって、転写伸長因子をP-TEFbやELL/EAFを含む複合体Super elongation complex（SEC）と結合し、c-Mycなどのがん関連遺伝子において、転写伸長を促進することを明らかにした。SECはELL/EAF、P-TEFbに加えMLL融合パートナー因子のAF4、AFF4、AF9やENL をサブユニットとして有している。さらに、私はMED26のNTDと結合するもう一つの新規複合体Little elongation complex（LEC）を同定した。LECは転写伸長因子のELL/EAFに加えて、ICE1、ICE2をサブユニットとして有す。MED26を含むメディエーター複合体はLECと結合することによって、核内構造体Cajal体においてsmall nuclear RNA（snRNA）や複製依存性ヒストン遺伝子などのmRNAにポリAを含まない遺伝子の転写終結を促進することを明らかにした。このように、MED26はSECとLECを使い分けることによって、それぞれポリAのあるmRNAとポリAのないmRNAの転写を促進することが明らかとなった。さらに、MED26はメディエーター複合体と共にSECやLECの各々の標的遺伝子領域で、液―液相分離による液滴を形成し、遺伝子の発現を活性化することが明らかとなってきた。

現在までの達成度 (段落)

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] ストワーズ医学研究所(米国)
• [国際共同研究] Stowers Institute for Medical Research(米国)
• [雑誌論文] RNA Foci in Two bi‐Allelic RFC1 Expansion Carriers (2023)
  • 著者名/発表者名: Wada Taishi、Doi Hiroshi, et al.
  • 雑誌名: Annals of Neurology 巻: 95 号: 3 ページ: 607-613
  • DOI: 10.1002/ana.26848
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sez6l2 autoimmunity in a large cohort study (2023)
  • 著者名/発表者名: Abe M, Yaguchi H, Kudo A, Nagai A, Shirai S, Takahashi-Iwata I, Matsushima M, Nakamura N, Isahaya K, Yamano Y, Ashida S, Kasai T, Tanaka K, Watanabe M, Kondo T, Takahashi H, Hatakeyama S, Takekoshi A, Kimura A, Shimohata T, Yabe I.
  • 雑誌名: Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 巻: 94 号: 8 ページ: 667-668
  • DOI: 10.1136/jnnp-2022-330194
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MED26‐containing Mediator may orchestrate multiple transcription processes through organization of nuclear bodies (2023)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Hidefumi、Furugori Kazuki、Abe Ryota、Ogawa Shintaro、Ito Sayaka、Akiyama Tomohiko、Horiuchi Keiko、Takahashi Hidehisa
  • 雑誌名: BioEssays 巻: 45 号: 4
  • DOI: 10.1002/bies.202200178
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Generation and Utilization of a Monoclonal Antibody against Hepatitis B Virus Core Protein for a Comprehensive Interactome Analysis (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakai Yusuke、Miyakawa Kei、Yamaoka Yutaro、Hatayama Yasuyoshi、Nishi Mayuko、Suzuki Hidefumi、Kimura Hirokazu、Takahashi Hidehisa、Kimura Yayoi、Ryo Akihide
  • 雑誌名: Microorganisms 巻: 10 号: 12 ページ: 2381-2381
  • DOI: 10.3390/microorganisms10122381
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Angiotensin II type-1 receptor-associated protein interacts with transferrin receptor-1 and promotes its internalization (2022)
  • 著者名/発表者名: Abe Eriko、Yamashita Akio、Hirota Keigo、Yamaji Takahiro、Azushima Kengo、Urate Shingo、Suzuki Toru、Tanaka Shohei、Taguchi Shinya、Tsukamoto Shunichiro、Uehara Tatsuki、Wakui Hiromichi、Tamura Kouichi、Takahashi Hidehisa
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 17376-17376
  • DOI: 10.1038/s41598-022-22343-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] PAR3 restricts the expansion of neural precursor cells by regulating hedgehog signaling (2022)
  • 著者名/発表者名: Hirose T, Sugitani Y, Kurihara H, Kazama H, Kusaka C, Noda T, Takahashi H, Ohno S.
  • 雑誌名: Development. 巻: 149 号: 21
  • DOI: 10.1242/dev.199931
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dual function of SF3B2 on chromatin and RNA to regulate transcription in head and neck squamous cell carcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Kitamura Koji、Suzuki Hidefumi、Abe Ryota、Inohara Hidenori、Kaneda Yasufumi、Takahashi Hidehisa、Nimura Keisuke
  • 雑誌名: Cell & Bioscience 巻: 12 号: 1 ページ: 92-92
  • DOI: 10.1186/s13578-022-00812-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The 3′ Pol II pausing at replication-dependent histone genes is regulated by Mediator through Cajal bodies’ association with histone locus bodies (2022)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Hidefumi、Abe Ryota、Shimada Miho、Hirose Tomonori、Hirose Hiroko、Noguchi Keisuke、Ike Yoko、Yasui Nanami、Furugori Kazuki、Yamaguchi Yuki、Toyoda Atsushi、Suzuki Yutaka、Yamamoto Tatsuro、Saitoh Noriko、Sato Shigeo、Tomomori-Sato Chieri、Conaway Ronald C.、Conaway Joan W.、Takahashi Hidehisa
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 13 号: 1 ページ: 2905-2905
  • DOI: 10.1038/s41467-022-30632-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pol Ⅱ動態の新常識―ポージングによる新たな転写制御機構 (2022)
  • 著者名/発表者名: 高橋秀尚
  • 雑誌名: 実験医学増刊 巻: 40(12) ページ: 1910-1917
• [雑誌論文] The nuclear transcription factor, TAF7, is a cytoplasmic regulator of protein synthesis (2021)
  • 著者名/発表者名: Cheng Dan、Semmens Kevin、McManus Elizabeth、Chen Qingrong、Meerzaman Daoud、Wang Xiantao、Hafner Markus、Lewis Brian A.、Takahashi Hidehisa、Devaiah Ballachanda N.、Gegonne Anne、Singer Dinah S.
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 7 号: 50
  • DOI: 10.1126/sciadv.abi5751
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] <i>De novo ARF3</i> variants cause neurodevelopmental disorder with brain abnormality (2021)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto M、Sasaki K、Sugie A、Nitta Y、Kimura T、G?rsoy S、Cinleti T、Iai M、Sengoku T、Ogata K、Suzuki A、Okamoto N、Iwama K、Tsuchida N、Uchiyama Y、Koshimizu E、Fujita A、Hamanaka K、Miyatake S、Mizuguchi T、Taguri M、Ito S、Takahashi H、Miyake N、Matsumoto N
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 31 号: 1 ページ: 69-81
  • DOI: 10.1093/hmg/ddab224
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] De novo ATP1A3 variants cause polymicrogyria (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyatake Satoko、Kato Mitsuhiro、Kumamoto Takuma、Hirose Tomonori、他
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 7 号: 13 ページ: 2368-2368
  • DOI: 10.1126/sciadv.abd2368
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] メディエーター複合体のコンポーネントMED26による新たな転写制御機構 (2021)
  • 著者名/発表者名: 鈴木秀文，高橋秀尚
  • 雑誌名: Seikagaku 巻: 93(6) ページ: 810-814
  • NAID: 40022783946
• [学会発表] HPV-18産生RNAによるがん原遺伝子の転写活性化機構の解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 古郡華月, 鈴木秀文, 阿部竜太, 高橋秀尚
  • 学会等名: 日本プロテオーム学会2023年大会
• [学会発表] HPV-18産生RNAをコアとした液滴形成によるがん原遺伝子の転写活性化機構 (2023)
  • 著者名/発表者名: 古郡華月, 鈴木秀文, 阿部竜太, 高橋秀尚
  • 学会等名: 第96回日本生化学会大会
• [学会発表] メディエーター複合体の液滴による転写ユニティー制御機構の解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 鈴木秀文, 阿部竜太, 池 陽子, 古郡華月, 小川真太郎, 豊田敦, 鈴木穣, 井野洋子, 木村弥生, 秋山智彦, 石川博子, 廣瀬智威, 山本達郎, 斉藤典子, 山口雄輝, 高橋秀尚
  • 学会等名: 第96回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] LEC構成因子ZC3H8によるsnRNA遺伝子の発現制御機構の解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 野口慶介, 鬼澤理紗, 阿部竜太, 仙石 徹, 緒方一博, 池 陽子, 井野洋子, 木村弥生, 鈴木秀文, 髙橋秀尚
  • 学会等名: 第46回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] HPV-18産生RNAをコアとした液滴形成によるがん原遺伝子の転写活性化機構 (2023)
  • 著者名/発表者名: 古郡華月, 鈴木秀文, 阿部竜太, 高橋秀尚
  • 学会等名: 第46回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] Poll Ⅱの一時停止および核体凝集体の制御におけるメディエーター複合体の役割. (2022)
  • 著者名/発表者名: 鈴木秀文, 阿部竜太, 嶋田美穂, 廣瀬智威, 廣瀬博子, 野口慶介, 池 陽子, 安井七海, 古郡華月, 山口雄輝, 豊田 敦, 鈴木 穣, 山本達郎, 斉藤典子, Shigeo Sato, Chieri Tomomori-Sato, Ronald C. Conaway, Joan W. Conaway, 高橋秀尚
  • 学会等名: 第45回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [備考] https://ycu-molecularbiology.jp/
• [備考] https://ycu-molecularbiology.jp/
• [備考] 研究室のホームページ
  • URL: https://ycu-molecularbiology.jp/