Med26による新規のPol II液滴集積機構の細胞増殖分化における機能解明

• 研究課題/領域番号: 21H02405
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分43010:分子生物学関連
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 高橋 秀尚 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (30423544)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円); 2023年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2022年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2021年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円)
• キーワード: 遺伝子発現 / 転写 / 液ー液相分離 / RNAポリメラーゼII / メディエーター複合体 / 転写制御

研究開始時の研究の概要

申請者はこれまでにメディエーター複合体のサブユニットMed26が2つの異なる転写複合体Super elongation complex（SEC）やLittle elongation complex（LEC）と共役して、それぞれ異なる遺伝子群の転写を制御することを明らかとしてきた。本研究では、SECとLECのそれぞれ標的遺伝子領域において、Med26を含むメディエーター複合体が遺伝子発現を統合的に活性化する機構を解明する。さらに、この機構が様々な組織の細胞の増殖から分化への移行において果たす役割を解明し、Med26の組織・個体における役割の解明を目指す。

研究成果の概要

遺伝子発現の新たな制御機構として、液滴による制御機構が注目されている。私はこれまでにメディエーター複合体のサブユニットMed26が2つの異なる転写複合体Super elongation complex（SEC）やLittle elongation complex（LEC）と共役して、それぞれ異なる遺伝子群の転写を制御することを明らかとしてきた。本研究によって、細胞外からの刺激時にSECとLECのそれぞれの転写の場に、Med26を含むメディエーター複合体がRNAポリメラーゼIIを引き寄せることで、特定の遺伝子群の発現を統合的に活性化する機構が明らかとなってきた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

メディエーター複合体の他のサブユニットMed23やMed12の遺伝子の変異がヒトの知能障害や子宮筋腫の原因となっていることが報告され、メディエーター複合体と疾患との関連が国際的にも注目されている。また、SECも小児の難治性リンパ性白血病の発症を引き起こす因子として国際的に非常に活発に研究されている。これまでの研究から、Med26も、がんや白血病などの腫瘍性疾患の発症に関わっている可能性が強く考えられる。本研究は、遺伝子発現制御の分野のみならず、腫瘍発症メカニズムの解明においても重要であると考えられる。

研究成果

• [国際共同研究] ストワーズ医学研究所(米国)
• [国際共同研究] Stowers Institute for Medical Research(米国)
• [雑誌論文] RNA Foci in Two bi‐Allelic RFC1 Expansion Carriers (2023)
  • 著者名/発表者名: Wada Taishi、Doi Hiroshi, et al.
  • 雑誌名: Annals of Neurology 巻: 95 号: 3 ページ: 607-613
  • DOI: 10.1002/ana.26848
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sez6l2 autoimmunity in a large cohort study (2023)
  • 著者名/発表者名: Abe M, Yaguchi H, Kudo A, Nagai A, Shirai S, Takahashi-Iwata I, Matsushima M, Nakamura N, Isahaya K, Yamano Y, Ashida S, Kasai T, Tanaka K, Watanabe M, Kondo T, Takahashi H, Hatakeyama S, Takekoshi A, Kimura A, Shimohata T, Yabe I.
  • 雑誌名: Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 巻: 94 号: 8 ページ: 667-668
  • DOI: 10.1136/jnnp-2022-330194
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MED26‐containing Mediator may orchestrate multiple transcription processes through organization of nuclear bodies (2023)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Hidefumi、Furugori Kazuki、Abe Ryota、Ogawa Shintaro、Ito Sayaka、Akiyama Tomohiko、Horiuchi Keiko、Takahashi Hidehisa
  • 雑誌名: BioEssays 巻: 45 号: 4
  • DOI: 10.1002/bies.202200178
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Generation and Utilization of a Monoclonal Antibody against Hepatitis B Virus Core Protein for a Comprehensive Interactome Analysis (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakai Yusuke、Miyakawa Kei、Yamaoka Yutaro、Hatayama Yasuyoshi、Nishi Mayuko、Suzuki Hidefumi、Kimura Hirokazu、Takahashi Hidehisa、Kimura Yayoi、Ryo Akihide
  • 雑誌名: Microorganisms 巻: 10 号: 12 ページ: 2381-2381
  • DOI: 10.3390/microorganisms10122381
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Angiotensin II type-1 receptor-associated protein interacts with transferrin receptor-1 and promotes its internalization (2022)
  • 著者名/発表者名: Abe Eriko、Yamashita Akio、Hirota Keigo、Yamaji Takahiro、Azushima Kengo、Urate Shingo、Suzuki Toru、Tanaka Shohei、Taguchi Shinya、Tsukamoto Shunichiro、Uehara Tatsuki、Wakui Hiromichi、Tamura Kouichi、Takahashi Hidehisa
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 17376-17376
  • DOI: 10.1038/s41598-022-22343-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] PAR3 restricts the expansion of neural precursor cells by regulating hedgehog signaling (2022)
  • 著者名/発表者名: Hirose T, Sugitani Y, Kurihara H, Kazama H, Kusaka C, Noda T, Takahashi H, Ohno S.
  • 雑誌名: Development. 巻: 149 号: 21
  • DOI: 10.1242/dev.199931
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dual function of SF3B2 on chromatin and RNA to regulate transcription in head and neck squamous cell carcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Kitamura Koji、Suzuki Hidefumi、Abe Ryota、Inohara Hidenori、Kaneda Yasufumi、Takahashi Hidehisa、Nimura Keisuke
  • 雑誌名: Cell & Bioscience 巻: 12 号: 1 ページ: 92-92
  • DOI: 10.1186/s13578-022-00812-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The 3′ Pol II pausing at replication-dependent histone genes is regulated by Mediator through Cajal bodies’ association with histone locus bodies (2022)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Hidefumi、Abe Ryota、Shimada Miho、Hirose Tomonori、Hirose Hiroko、Noguchi Keisuke、Ike Yoko、Yasui Nanami、Furugori Kazuki、Yamaguchi Yuki、Toyoda Atsushi、Suzuki Yutaka、Yamamoto Tatsuro、Saitoh Noriko、Sato Shigeo、Tomomori-Sato Chieri、Conaway Ronald C.、Conaway Joan W.、Takahashi Hidehisa
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 13 号: 1 ページ: 2905-2905
  • DOI: 10.1038/s41467-022-30632-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pol Ⅱ動態の新常識―ポージングによる新たな転写制御機構 (2022)
  • 著者名/発表者名: 高橋秀尚
  • 雑誌名: 実験医学増刊 巻: 40(12) ページ: 1910-1917
• [雑誌論文] The nuclear transcription factor, TAF7, is a cytoplasmic regulator of protein synthesis (2021)
  • 著者名/発表者名: Cheng Dan、Semmens Kevin、McManus Elizabeth、Chen Qingrong、Meerzaman Daoud、Wang Xiantao、Hafner Markus、Lewis Brian A.、Takahashi Hidehisa、Devaiah Ballachanda N.、Gegonne Anne、Singer Dinah S.
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 7 号: 50
  • DOI: 10.1126/sciadv.abi5751
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] <i>De novo ARF3</i> variants cause neurodevelopmental disorder with brain abnormality (2021)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto M、Sasaki K、Sugie A、Nitta Y、Kimura T、G?rsoy S、Cinleti T、Iai M、Sengoku T、Ogata K、Suzuki A、Okamoto N、Iwama K、Tsuchida N、Uchiyama Y、Koshimizu E、Fujita A、Hamanaka K、Miyatake S、Mizuguchi T、Taguri M、Ito S、Takahashi H、Miyake N、Matsumoto N
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 31 号: 1 ページ: 69-81
  • DOI: 10.1093/hmg/ddab224
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] De novo ATP1A3 variants cause polymicrogyria (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyatake Satoko、Kato Mitsuhiro、Kumamoto Takuma、Hirose Tomonori、他
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 7 号: 13 ページ: 2368-2368
  • DOI: 10.1126/sciadv.abd2368
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] メディエーター複合体のコンポーネントMED26による新たな転写制御機構 (2021)
  • 著者名/発表者名: 鈴木秀文，高橋秀尚
  • 雑誌名: Seikagaku 巻: 93(6) ページ: 810-814
  • NAID: 40022783946
• [学会発表] HPV-18産生RNAによるがん原遺伝子の転写活性化機構の解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 古郡華月, 鈴木秀文, 阿部竜太, 高橋秀尚
  • 学会等名: 日本プロテオーム学会2023年大会
• [学会発表] HPV-18産生RNAをコアとした液滴形成によるがん原遺伝子の転写活性化機構 (2023)
  • 著者名/発表者名: 古郡華月, 鈴木秀文, 阿部竜太, 高橋秀尚
  • 学会等名: 第96回日本生化学会大会
• [学会発表] メディエーター複合体の液滴による転写ユニティー制御機構の解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 鈴木秀文, 阿部竜太, 池 陽子, 古郡華月, 小川真太郎, 豊田敦, 鈴木穣, 井野洋子, 木村弥生, 秋山智彦, 石川博子, 廣瀬智威, 山本達郎, 斉藤典子, 山口雄輝, 高橋秀尚
  • 学会等名: 第96回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] LEC構成因子ZC3H8によるsnRNA遺伝子の発現制御機構の解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 野口慶介, 鬼澤理紗, 阿部竜太, 仙石 徹, 緒方一博, 池 陽子, 井野洋子, 木村弥生, 鈴木秀文, 髙橋秀尚
  • 学会等名: 第46回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] HPV-18産生RNAをコアとした液滴形成によるがん原遺伝子の転写活性化機構 (2023)
  • 著者名/発表者名: 古郡華月, 鈴木秀文, 阿部竜太, 高橋秀尚
  • 学会等名: 第46回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] Poll Ⅱの一時停止および核体凝集体の制御におけるメディエーター複合体の役割. (2022)
  • 著者名/発表者名: 鈴木秀文, 阿部竜太, 嶋田美穂, 廣瀬智威, 廣瀬博子, 野口慶介, 池 陽子, 安井七海, 古郡華月, 山口雄輝, 豊田 敦, 鈴木 穣, 山本達郎, 斉藤典子, Shigeo Sato, Chieri Tomomori-Sato, Ronald C. Conaway, Joan W. Conaway, 高橋秀尚
  • 学会等名: 第45回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [備考] https://ycu-molecularbiology.jp/
• [備考] https://ycu-molecularbiology.jp/
• [備考] 研究室のホームページ
  • URL: https://ycu-molecularbiology.jp/