| 研究課題/領域番号 |
21H02420
|
|---|
| 研究種目 |
基盤研究(B)
|
| 配分区分 | 補助金 |
|---|
| 応募区分 | 一般 |
|---|
| 審査区分 |
小区分43020:構造生物化学関連
|
|---|
| 研究機関 | 兵庫県立大学 |
|---|
研究代表者 |
柴田 直樹 兵庫県立大学, 理学研究科, 准教授 (30295753)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
|
| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
|
| 配分額 *注記 |
13,000千円 (直接経費: 10,000千円、間接経費: 3,000千円)
2023年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
2022年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
2021年度: 6,760千円 (直接経費: 5,200千円、間接経費: 1,560千円)
|
|---|
| キーワード | 結晶構造解析 / DKK / CKAP4 / Wntシグナル伝達経路 / 構造生物学 / X線構造解析 / 単粒子解析 / Dikkopf / モノクローナル抗体 / クライオ電子顕微鏡 / 癌 / がん / 抗体 / シグナル伝達 |
|---|
| 研究開始時の研究の概要 |
Dickkopf (DKK)は，細胞分化などを制御するカノニカルWntシグナルにおける細胞外因子の１つであるが，Cytoskeleton-associated protein 4 (CKAP4)にも結合し，癌細胞増殖シグナルを活性化する。DKK/CKAP4シグナルは膵癌などにおいて60%以上の患者で高発現し，予後を悪化させる。一方，腫瘍抑制効果を発揮する抗CKAP4抗体はDKK/CKAP4シグナルを抑制するが，その分子機構は未解明である。本研究ではDKK，CKAP4，抗CKAP4抗体が構築する複合体の構造解析によって，シグナル活性化や抗CKAP4抗体が抗腫瘍効果を発揮する理由を解明する。
|
| 研究成果の概要 |
新規の癌細胞増殖シグナル伝達経路DKK/CKAP4シグナルについて、DKKおよびその受容体であるCKAP4の細胞外領域の構造生物学研究を遂行した。CKAP4細胞外領域（128-602）のうち，主鎖の大部分と一部については側鎖も含めた構造をX線結晶構造解析によって解明した。また，DKK1のcysteine-rich domain 1の結晶構造を明らかにした。また、抗CKAP4モノクローナル抗体のFabフラグメントとの複合体について、クライオ電子顕微鏡による単粒子解析を試みた。
|
| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究を遂行することにより，現在得られているモノクローナル抗体よりも強力に癌細胞増殖を抑制する抗体を取得するための指針を得ることができる。そのような抗体を得ることは，新規抗癌剤を開発する上で極めて重要である。患者の体質や病気の特徴に合わせて治療を行う個別化医療では，がんの原因遺伝子が特定されれば，それを標的とした分子標的薬によって，副作用が少なく高い治療効果が得られると期待される。抗CKAP4抗体に関する研究は，DKK/CKAP4シグナル活性が高いタイプの癌患者に合わせた個別化医療の手段として適用できる新しい抗癌剤の開発につながる可能性が高く，多くの癌患者の治療に貢献すると期待できる。
|
