| 研究課題/領域番号 |
21H02429
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分43030:機能生物化学関連
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| 研究機関 | 岡山大学 |
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研究代表者 |
徳光 浩 岡山大学, ヘルスシステム統合科学学域, 教授 (20237077)
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| 研究分担者 |
石川 彰彦 岡山大学, 教育学研究科, 教授 (10263617)
渡辺 泰男 昭和薬科大学, 薬学部, 教授 (10273228)
曲 正樹 岡山大学, ヘルスシステム統合科学学域, 助教 (50359882)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
16,380千円 (直接経費: 12,600千円、間接経費: 3,780千円)
2023年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2022年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円)
2021年度: 6,760千円 (直接経費: 5,200千円、間接経費: 1,560千円)
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| キーワード | CaMKK / 細胞内カルシウムシグナル伝達 / タンパク質リン酸化反応 / キナーゼ / calmodulin / CaMキナーゼカスケード / 細胞内情報伝達 / 阻害剤 / 細胞内カルシウム / リン酸化反応 / 精子 / 細胞内カルシウム信号系 / 酵素阻害薬 / タンパク質リン酸化酵素 / Ca2+シグナル伝達 / 分子間相互作用 / 基質認識機構 / 酵素阻害剤 / カルモデュリン / キナーゼ阻害剤 / 細胞内カルシウム情報伝達 / TIM-063 / 多量体 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
細胞内Ca2+を二次伝達因子とする細胞内シグナル伝達機構において、制御酵素として見出された Ca2+/Calmodulin-依存性キナーゼ・キナーゼ (CaMKK)の分子制御機構の解明とその分子基盤に立脚したCaMKK阻害薬の創製を研究目的とする。具体的には、CaMKKを介したリン酸化情報伝達（CaMKK/CaMKI・CaMKIV経路とCaMKK/5`AMP-活性化キナーゼ経路）の未 解明な活性化（基質認識・分子構造）、不活性化機構（脱リン酸化）、翻訳後修飾（リン酸化・レドックス制御）など詳細な調節機構の解明とCaMKK標的キナーゼの探索から新たなCa2+シグナル経路を見出す。
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| 研究成果の概要 |
Ca2+/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼ（CaMKK）は、CaMKI、CaMKIV、PKB/Akt、AMPKなどの下流のプロテインキナーゼをリン酸化・活性化し、様々なCa2+依存性の生理学的・病態生理学的経路を制御している。本研究を通して、CaMKKの基質認識機構、精子細胞におけるCaMKKアイソフォームの役割、CaMKKの複合体形成機構、酵素阻害剤TIM-063とCaMKKのCa2+/カルモジュリン依存性の相互作用の解明を行った。さらにこのCaMKK阻害剤, TIM-063を用いたタンパク質リン酸化酵素阻害剤の創薬サイクル法を開発し、新たにAAK1阻害剤の開発に成功した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究によりCa2+/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼ（CaMKK）を介した細胞内カルシウムシグナル伝達機構の分子メカニズムと阻害剤との相互作用機構の詳細が明らかとなった。これらの研究により、CaMKKが関与すると考えられる前立腺がんや非アルコール性脂肪性肝疾患、さらには統合失調症や双極性障害などの精神疾患についての分子病態の理解が進み、これら疾患の治療薬開発が前進することが大きく期待される。
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